Felveckade och aggregerade proteiner

Amyloid-beta:

Amyloid-beta (Aβ) är ett peptidfragment som bildas när amyloidprekursorprotein (APP) klyvs. Beroende på var APP klyvs, bildas Aβ-peptider av varierande längd. De längre fragmenten (Aβ40 och Aβ42) är särskilt benägna att klumpa ihop sig. I en ung och frisk hjärna, bryts Aβ-ansamlingar ned med hjälp av immunceller som kallas mikroglia. I en åldrande hjärna och i vissa sjukdomstillstånd, blir det allt svårare för mikrogliacellerna att rensa bort det ackumulerande Aβ, och istället bildas amyloidplack utanför nervcellerna. Dessa plack stör nervcellssignaleringen och bidrar till inflammation i hjärnan. Placken uppkommer ofta i ett tidigt stadium i sjukdomsprocessen – ibland flera decennier före symtom.

Aβ anses vara den centrala biomarkören när det kommer till att diagnostisera Alzheimers sjukdom.

Tau:

Tau hjälper till att stabilisera cellernas interna transportsystem (mikrotubuli), vilket är nödvändigt för att upprätthålla nervcellernas form och transport av viktiga ämnen. I Alzheimers sjukdom blir tau hyperfosforylerat, vilket förändrar dess struktur och leder till neurofibrillära nystan (”tangles”) inuti nervcellerna. Dessa nystan skadar nervcellerna och stör deras transportförmåga, särskilt i Alzheimers sjukdom, men även i så kallade tauopatier (t.ex. progressiv supranukleär pares (PSP), kortikobasal degeneration (CBD) och frontallobsdemens (FTD)).

Mängden neurofibrillära nystan korrelerar ofta bättre med symtomutvecklingen än mängden amyloidplack. Därför är många av de nuvarande biomarkörerna baserade på olika fosforylerade former av tau, exempelvis p-tau181, p-tau217 och p-tau231.

Alfasynuklein:

Under normala fysiologiska förhållanden deltar alfasynuklein (α-synuklein) i neurotransmission och vesikeltrafik vid nervcellernas synapser. Vid neurodegenerativa sjukdomar såsom Parkinsons sjukdom (PD), multipel systematrofi (MSA) och demens med Lewykroppar (DLB) – samlingsnamn synukleinopatier – genomgår α-synuklein strukturella förändringar och aggregeras i så kallade Lewykroppar. Dessa aggregat hämmar den synaptiska signaleringen och leder till toxicitet och nervcellsdöd.

Sjukliga former av α-synuklein kan dessutom sprida sig mellan nervceller och orsaka felveckning av normalt α-synuklein i mottagarceller. Spridningsmönstret i hjärnan överensstämmer ofta med hur symtomen förvärras med tiden.

TAR DNA–binding protein 43:

Aggregerat TAR DNA–binding protein 43 (TDP‑43) förekommer i flera demenssjukdomar. TDP‑43 reglerar vanligtvis genuttryck, men vid sjukdom samlas felveckat TDP-43 utanför cellkärnan och stör en rad RNA-processer. RNA fungerar som en budbärare i cellens arbetsflöde och deltar i nästan alla steg där genetisk information används för att skapa proteiner.

I Alzheimers sjukdom och andra demensformer samverkar sjukligt TDP-43 ofta med amyloidplack, neurofibrillära nystan och α-synukleinaggregat. TDP-43-patologi är ett av de centrala neuropatologiska kännetecknen vid frontallobsdemens (FTD) och Limbic‑predominant age‑related TDP‑43 encephalopathy (LATE).

Fused in Sarcoma:

Fused in Sarcoma (FUS) är ett DNA/RNA‑bindande protein som deltar i att upprätthålla genuttryck i cellkärnan. Mutationer i FUS, som förekommer vid frontallobsdemens (FTD) och amyotrofisk lateral skleros (ALS), leder till att proteinet ansamlas i cytoplasman (området utanför cellkärnan men innanför cellmembranet). Dessa aggregat stör cellens RNA‑metabolism och DNA-reparation, vilket i sin tur orsakar nervcellsskador.

Patologiska proteiner överlappar ofta i neurodegenerativa demenssjukdomar. Proteiner: amyloid-beta (Aβ), alfasynuklein (α-syn), fused in sarcoma (FUS), TAR DNA–binding protein 43 (TDP‑43). Sjukdomar: Alzheimers sjukdom (AD), demens med Lewykroppar (DLB), frontallobsdemens (FTD), Limbic‑predominant age‑related TDP‑43 encephalopathy (LATE). Illustration skapad med BioRender.com.