Nicholas Ashton

Nicholas Ashton, Assistant Professor vid Göteborgs universitet

Nicholas Ashton, tilldelas ”Drottning Silvias pris till en ung alzheimerforskare”. I september 2021 fick han ta emot det prestigefulla priset på 125 000 kronor.

What originally made you interested in Alzheimer’s disease research?

I did not have a personal experience behind my initial introduction into Alzheimer’s disease research – an enthusiastic mentor who created a vibrant learning atmosphere ignited my early interest. However, after working in this field for a little over 10 years, I can now convey several hundred stories of how this disease has devastated people lives. I firmly believe that we have the means to stop Alzheimer’s disease, but the task is to diagnose people correctly and early enough before the disease takes control. The challenge presented to me and the team in recent years is “diagnose Alzheimer disease in the simplest way possible; without touching, sampling or looking at the brain” – a challenge we are close to completing.

What is the aim of your research?

The aim of my research is to provide clinicians, researchers and those testing disease-modifying drugs with an easy, widely accessible and cost-effective diagnostic test for Alzheimer’s disease. A major challenge is knowing if dementia symptoms are caused by Alzheimer’s disease or something entirely different. Knowing this is vitally important. Firstly, to provide patients and carers with a more definitive diagnosis. Secondly, to better facilitate the accurate inclusion of patients into drug trials and research that focuses on developing cures for Alzheimer’s disease.

We have made considerable progress in doing this with blood tests. Firstly with Neurofilament light (NfL) and more recently with phosphorylated tau (p-tau). Now, we are very close to having this Alzheimer’s test widely available.

The blood tests also opens up new and highly important avenues – which more invasive and costly testing (lumbar puncture and molecular imaging) cannot do. We can be more inclusive in our studies and represent more diverse populations in our investigations. In addition, we can examine Alzheimer’s disease at a very earliest stage to investigate preventative measures even before symptoms occur.

What does this award from Alzheimerfonden mean for your research?

It is a tremendous honour to receive this award and it is recognition of hard work from a large team that have developed these new blood tests.

We now know that we can detect Alzheimer’s disease in the blood, this gives us great confidence that we can develop similar tests for other types of dementia (e.g., Lewy Body Dementia, Vascular dementia) that are greatly needed. This funding, together with our previous experience and rapidly advancing technology, will accelerate this process.

Joakim Bergström
Joakim Bergström

Joakim Bergström, Docent Uppsala Universitet

Finns det några likheter mellan mekanismerna i hjärnan vid demenssjukdomar och Parkinsons sjukdom?

Ja, precis som vid Alzheimers sjukdom så orsakas Parkinsons sjukdom av inlagringar i hjärnan av ett felveckat protein. I nervceller i drabbade hjärnområden vid Parkinsons sjukdom hittas skadliga proteinansamlingar, så kallade Lewykroppar, bestående av felveckade former av proteinet alfa-synuklein. Lewykroppar hittas också vid Lewy body-demens, en av de vanligast förkommande demenssjukdomarna som har gemensamma drag med både Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom. Dessutom visar studier att hos ungefär hälften av alla alzheimerpatienter hittas, förutom de vanliga ansamlingarna av beta amyloid-”plack” och tau-”nystan”, även Lewykroppar i hjärnan.

"Med hjälp av Alzheimerfondens stöd kan vi utöka våra satsningar"

Vad är målet med din forskning?

Det är att försöka kartlägga de grundläggande sjukdomsmekanismerna vid neurodegenerativa sjukdomar med Lewykroppar. För att kunna ta fram bättre och mer effektiva läkemedel behöver vi få en ökad förståelse för hur felveckade former av alfa-synuklein uppstår och hur de skadar nervcellerna där de ansamlas. Min förhoppning är att en sådan kunskap kan omsättas i nya behandlingsmetoder för dessa sjukdomar. Vi är också intresserade av att förbättra möjligheten att ställa diagnos och följa sjukdomsförloppet vid dessa sjukdomar och driver projekt där vi utvecklar metoder för att mäta olika former av alfa-synuklein-proteinet i biologiska vätskor såsom ryggvätska.

Vad betyder Alzheimerfondens stöd för din forskning?

Det betyder väldigt mycket. Att bedriva forskning är otroligt roligt och entusiasmerande, men det medför samtidigt stora utgifter där den absolut största kostnaden är för forskningspersonal, till exempel doktorander. Med hjälp av Alzheimerfondens mycket generösa stöd kan vi utöka våra satsningar och får möjligheten att ta in nya nyfikna och begåvade medarbetare i våra forskningsprojekt. Det gör att vi kan förbättra möjligheterna att göra upptäckter som på sikt kan leda till nya behandlingar för dessa sjukdomar.

Hur vill du gå vidare med din forskning?

Vi driver flera projekt där vi både studerar hur uppkomsten av Lewykroppar sker och hur detta förlopp kan förhindras. Vi undersöker också hur felveckat alfasynuklein från ”sjuka” nervceller kan smitta alfa-synuklein i ”friska” nervceller och få också dessa att anta en skadlig form och på så sätt sprida sjukdomen vidare i hjärnan. Vi är övertygade om att en väg mot framtida behandlingar för sjukdomar med Lewykroppar är att minska nivåerna av skadligt alfa-synuklein och det kommer fortsätta att vara vårt primära fokus.

David Berron

David Berron, Postdoc Lunds Universitet

De flesta kliniska prövningar för Alzheimers sjukdom har fokuserat på de sena symtomatiska sjukdomsstadierna då nervcellsdöden redan har skett och är så pass långt gången att den är oreparerbar. För att kunna behandla AD måste vi förstå effekterna på hjärnans funktion och minne på ett tidigt stadium, helst innan symptomen uppkommer. Vi behöver hitta tidiga markörer i hjärnan dels för tidig diagnos, delvis för att kunna monitorera tidig behandling. Vi vill använda oss av en kraftfull kombination av ultrahögfältsupplösande MRI, PET samt en ny minnestest för att förstå tidiga funktionella, strukturella och kognitiva förändringar som är relaterade till Aβ- och tau-patologi.

David Berrons forskargrupp kommer identifiera fem grupper av icke-dementa deltagare med olika fördelning av AD-patologi med PET. Därefter kommer de karaktärisera de tidigaste förändringarna i hjärnans funktion och aktivitet under ett känsligt minnestest med hjälp av MRI för att identifiera den tidigaste nervcellsnedbrytningen i känsliga hjärnregioner. De kommer sedan att testa vilken avbildning och kognitiv markör som bäst förutspår framtida kognitiv försämring. För detta kommer ett smarttelefonbaserat test att användas. Förhoppningen är att det kommer att resultera i ökad kunskap om de tidigaste stadierna i sjukdomsprocessen samt identifiera nya markörer som underlättar selektion av patienter för framtida kliniska prövningar.

Kaj Blennow
Kaj Blennow

Kaj Blennow, Professor Göteborgs universitet

Hans mätmetod har blivit internationell standard

Professor Kaj Blennow är en av landets ledande forskare och har fått stora anslag från Alzheimerfonden. Blennow har tillsammans med Henrik Zetterberg bland annat utvecklat en metod för att analysera likvor, ryggmärgsvätska. Metoden har nu blivit internationell standard.

Kaj Blennows forskning syftar till att förstå varför nervcellernas synapser, dvs. kontaktpunkterna mellan nervcellerna, skadas vid Alzheimers sjukdom. Han studerar särskilt proteinet neurogranin som bara finns i synapserna där det har en viktig funktion för minnet. Det är för att kunna mäta detta protein som Blennow utvecklat en unik metod.

11 januari 2017
Professor Kaj Blennow är en av Sveriges mest framstående forskare och får nu 1,4 miljoner kronor från Alzheimerfonden. Det får han för sin forskning kring ett projekt som syftar till att förstå varför nervcellernas synapser skadas vid Alzheimers sjukdom och vilken betydelse detta har för utvecklingen av sjukdomen och de symptom man ser.

– Anslaget ger möjlighet driva vårt projekt vidare där vi försöker förstå hur synapsproteinet neurogranin och även andra proteiner som tau – vilka spelar en viktig roll i sjukdomsprocesserna vid alzheimer – är involverade i att synapserna skadas, säger Kaj Blennow.

15 januari 2016 
Av 2015 års insamlade medel fick Kaj Blennow 1,2 miljoner kronor.

Har du någon kommentar till anslaget du nu får?

– Fantastiskt roligt! Det är ett stort och viktigt anslag som gör att vi kan arbeta vidare med vår forskning.

Vad kommer du att använda pengarna till?

– Vi kommer att använda anslaget dels till att anställa en doktorand som skall jobba med detta projekt, dels till att täcka kostnader för alla reagens som behövs för att driva denna typ av forskning.

Vad forskar du om?

– Projektet syftar till att förstå varför nervcellernas synapser, dvs. kontaktpunkterna mellan nervcellerna skadas vid Alzheimers sjukdom, och vilken betydelse detta har för utvecklingen av sjukdomen och de symptom man ser.

– I hjärnan finns flera miljarder nervceller och varje nervcell har flera tusen synapser som tar kontakt med andra nervceller. Det är ett enormt komplicerat nätverk. En nervcell kan liknas vid ett träd med ett stort förgrenat rotsystem, en stam och en stor krona med allt mindre grenar och blad längst ut. Synapserna i nervcellen motsvarar bladen i trädet. Vid åldrandet ­– och i mycket större grad vid alzheimer – skadas synapserna som till slut faller bort, ungefär som trädets löv vissnar och faller av på hösten. 

– Vi studerar ett nytt protein (äggviteämne) som heter neurogranin och som bara finns i synapserna där det har en viktig funktion för minnet. Vi har utvecklat metoder för att mäta detta protein hos människor och funnit att det är förändrat vid Alzheimers sjukdom. Vi har också funnit att detta protein klyvs på mitten och tror att detta kan ha stor betydelse för minnesfunktioner och minnesförlust vid alzheimer och vill studera detta i större detalj. Vi vill också förstå vilken betydelse det har i den allra tidigaste fasen av sjukdomen.

Varför är det så svårt att ställa rätt diagnos när man misstänker en demenssjukdom?

– Alzheimers sjukdom börjar smygande med en försämring av minnet. I den tidigaste fasen är det svårt att skilja begynnande alzheimer från lätt minnesförsämring som hör samman med åldrandet. Även då symptomen är mer uttalade är det svårt att skilja alzheimer från andra demenssjukdomar. 

Du har bland annat utvecklat en diagnosmetod som nyligen blev internationell standard. Vad innebär det och varför är det viktigt?

– Jag har sedan länge arbetat med att utveckla analysmetoder som bygger på att i likvor (ryggvätskeprov) mäta de proteiner (beta-amyloid och tau) som förändras vid alzheimer. Dessa analyser kan med mycket god känslighet påvisa sjukdomen, även i den tidiga fasen med bara lätt minnesstörning. Ett problem med alla nya analysmetoder är att man inte får exakt samma värde på olika laboratorier, vilket behövs för att man skall kunna jämföra resultat och ha samma gräns världen över för till exempel högt kolesterol eller diabetes. Det som behövs för att lösa problemet är en internationell standard, dvs. en mycket noggrann metod som kan användas för att bestämma den exakta nivån av det man vill mäta och som alla laboratorier därefter följer. Ungefär som det finns en internationell standard för en meter och ett kilogram. Vi har utvecklat en sådan metod för beta-amyloid i likvor med en teknik som kallas masspektrometri. Denna är inte tänkt att användas i den vanliga diagnostiken i sjukvården utan endast för standardisering av mätningar, så att vi kan få exakta gränser även för att diagnosticera Alzheimers sjukdom.  

När gissar du att vi kan få se ett botemedel mot Alzheimers sjukdom på marknaden?

– Det är ju en jättesvår fråga, men det finns flera väldigt lovande läkemedel som nu testas i stora kliniska prövningar. Jag skulle tro att detta kommer att gå stegvis, precis som vid utvecklingen av läkemedel mot till exempel högt kolesterol, dvs. för att få allt bättre effekt måste man sätta in behandling allt tidigare i förloppet av sjukdomen, kanske även redan innan de första symptomen visar sig. Då kommer också behovet av exakta diagnosmetoder att bli väldigt stort. Jag hoppas verkligen att denna nya typ av behandling snart finns tillgänglig för patienterna.

Tomas Deierborg
Tomas Deierborg

Tomas Deierborg, Docent vid Lunds universitet

Alzheimers sjukdom karakteriseras av att nervcellerna bildar proteinaggregat av Ab (plack) utanför nervcellerna. På senare år har man funnit att de placken skapar en inflammation, där hjärnans inflammatoriska celler, mikrogliacellerna (som är hjärnans makrofager med förmåga att äta upp skadliga ämnen), blir aktiva när de försöker ta hand om dessa Ab-plack. Mikrogliacellerna påverkar därigenom nervcellerna och tros kunna vara en viktig del av sjukdomsutvecklingen. Under senare år har variationer i gener kopplade till mikrogliaceller visat sig kunna ge ökad risk att drabbas av AD.

Tomas Deierborgs forskargrupp studerar mikrogliacellernas roll i bildningen av placken och vilka tidiga förändringar i mikroglia (innan plack) som leder till destruktiv mikroglia-aktivering. Forskargruppen studerar även hur det mikrogliaspecifika proteinet galectin-3 leder till aggressiv aktivering av mikroglia genom att använda sig av celler och musmodeller av AD, såväl som hjärnmaterial från avlidna patienter och likvor från patienter.

Maria Eriksdotter
Maria Eriksdotter

Maria Eriksdotter, Professor Karolinska Institutet

Maria Eriksdotter leder ett forskningsprojekt inom cellterapi. En liten kapsel, som innehåller celler vilka sprider ett ämne som personer med alzheimer har brist på, placeras in i patienternas främre del av hjärnan.

Så här beskriver Maria Eriksdotter kortfattat sin forskning:

”Vi har genomfört en första studie som visat att metoden är säker och att patienterna mår bra. Förhoppningen är att man ska kunna bromsa sjukdomsförloppet. Studierna har varit så pass positiva att det är värt att fortsätta, men vi måste utveckla metoderna under en längre tid och behöver mer resurser till detta.”

December 2013

Anna Erlandsson
Anna Erlandsson

Anna Erlandsson, Med.dr, Uppsala universitet

Hur beskriver du din forskning?

Trots att Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens vet man väldigt lite om hur sjukdomen sprids i hjärnan. Forskningen på området har i första hand varit inriktad på förändringar som sker i nervcellerna, men mer och mer uppmärksamhet riktas nu mot hjärnans olika gliaceller. Astrocyterna, som är den vanligaste typen av gliacell, har tidigare ansetts vara mest stödjevävnad för nervcellerna. De senaste årens forskning har dock visat att astrocyter spelar en central roll för en mängd processer, både i den friska och sjuka hjärnan. Vi har upptäckt att astrocyter tar upp stora mängder aggregerat amyloid-beta, som lagras inuti astrocyterna. Vi tror att utsöndring av dessa lagrade och endast delvis nedbrutna proteinaggregat kan vara en viktig mekanism för spridning av sjukdomen i hjärnan.

Vad är målet med din forskning?

Det övergripande målet är att förstå hur astrocyter är inblandade i sjukdomsförloppet vid Alzheimers sjukdom och hur vi kan påverka dem med olika behandlingar. I dagsläget finns ingen medicin som stoppar eller minskar nervcellsdöden vid Alzheimers sjukdom och behovet av nya behandlingsstrategier är stort.

Varför valde du att bli hjärnforskare?

Jag har alltid fascinerats av hjärnans komplexitet och hur samspelet mellan olika celler fungerar. Att försöka förstå olika processer i den friska och sjuka hjärnan på molekyl- och cellnivå är ett spännande och utmanande arbete som man aldrig tröttnar på.

Gunnar Gouras
Gunnar Gouras

Gunnar Gouras, Professor Lunds Universitet

ApoE är ett protein som är involverat i metabolismen av fett i kroppen. Det finns olika ApoE alleler (ApoEε2, ε3 och ε4) och de har visat sig modulera Aβ-patologin olika. Det finns dock inte ännu någon tydlig terapi som inriktar sig på deras interaktion. Terapier för de flesta sjukdomar, förmodligen inklusive Alzheimers sjukdom, borde vara effektivast om de riktas högt upp i sjukdomskaskaden. Givet att den starka effekt ApoEε4 har på Aβ-patologi samt den roll ApoEε4 har som riskfaktor, utgör interaktionen mellan ApoEε4 och Aβ en mycket intressant terapeutisk måltavla.

Då AD är en komplex sjukdom som innefattar multipla celltyper och ett stort antal fysiologiska processer, tror forskargruppen att en bättre förståelse för hur ApoE påverkar AD-fenotyper på molekylär och cellulär nivå, i synapser och neuron, kommer att vara kritisk för att utveckla en rationell terapi som inriktar sig mot ApoE/Aβ-mekanismer.

Caroline Graff
Caroline Graff

Caroline Graff, Professor, Karolinska Institutet

Caroline Graff är en av Sveriges främsta experter på ärftlighetsfrågor när det gäller demenssjukdomar, främst Alzheimers sjukdom och frontallobsdemens.

Man skiljer mellan s.k. familjär och sporadisk alzheimer. De familjära fallen är relaterade till ärftlighet och tidigt insjuknande. I Sverige känner vi idag till ca 10 familjer med ärftlig alzheimer. Sporadisk alzheimer är den vanligaste formen och förekommer främst i hög ålder.

Är Alzheimers sjukdom ärftlig?

– Risken att under sin livstid drabbas av en demenssjukdom är ca 10 procent och risken ökar till 50 procent om det finns en ärftlig demenssjukdom i släkten. I det fall man inte vet mer än att en förälder har haft Alzheimers sjukdom anses risken under en livstid öka från 10 procent till ca 20 procent, berättar Caroline Graff.

När det gäller frontallobsdemens räknar man med att upp till en fjärdedel av dessa patienter har en genetisk orsak.

Varför är Alzheimerfondens stöd så viktigt?

Våra projekt är långsiktiga eftersom vi följer och forskar på personer genom hela deras sjukdomsprocess. Därför gör Alzheimerfondens generösa anslag att vi kan forska med kontinuitet.

Martin Hallbeck
Martin Hallbeck

Martin Hallbeck, Bitr. professor, Linköpings Universitet

Vad betyder anslaget från Alzheimerfonden för dig och ditt forskarlag?

Min forskargrupp har stor glädje av att vi får fortsatt förtroende och anslag från Alzheimerfonden. Det gör att vi kan fortsätta bidra med viktig kunskap om hur olika neurodegenerativa sjukdomar som alzheimer utvecklas och hur de sprider sig i hjärnan. Eftersom forskning kräver mycket arbete och tar tid är vi väldigt beroende av det långsiktiga arbete som Alzheimerfonden bedriver och de medel som alla givare bidrar med. Genom vårt arbete kan vi nu börja förstå olika cellulära mekanismer som är involverade i spridningen av neurodegenerativa sjukdomar från en nervcell till nästa, något som orsakar den gradvisa försämring som patienterna drabbas av. Vi tror att kunskapen om dessa mekanismer kan ge oss nya mål för såväl diagnostik och behandling. Min forskargrupp arbetar nu med att undersöka dessa möjligheter utifrån vår nyvunna kunskap.

Din forskning handlar om att bromsa Alzheimers sjukdom. Hur?

Det värsta med Alzheimers sjukdom är att när man har drabbats så fortskrider sjukdomen; mer och mer av den drabbades hjärna blir sjuk. Vi märker det på att den alzheimersjukes minne och förmåga att klara sig själv blir allt sämre när tiden går. Man har länge vetat att sjukdomsutbredningen följer förbindelserna mellan olika delar av hjärnan men inte varför sjukdomen sprider sig på detta sätt. Mitt forskarteam har nyligen kunnat visa att små klumpar av ett protein som heter beta-amyloid kan spridas från nervcell till nervcell via de utskott som förbinder cellerna. Samma förbindelser som kopplar ihop olika delar av hjärnan. Dessutom kunde vi visa att de mottagande cellerna blev sjuka och började dö.

Vi arbetar nu med att i mer detalj ta reda på hur de giftiga proteinklumparna tar sig från det ena nervutskottet till nästa. Vi försöker också hitta sätt att stoppa spridningen.

Vilka slutsatser har ni kunnat dra hittills?

Vi har kunnat visa att denna typ av spridning verkar kunna ske för flera olika former av beta-amyloid. Det visade sig också att den typ av giftiga klumpar som cellerna hade svårast att bryta ned också var de som spreds mest. Dessa resultat är viktiga för de ger oss ledtrådar om att vi ska fortsätta leta efter generella överföringsmekanismer och särskilt sådana som är kopplade till cellens nedbrytningssystem.

Ni studerar också mekanismerna i Parkinsondemens och frontallobsdemens. I vilken mån kan er alzheimerforskning komma till nytta även för dessa sjukdomar?

Vi vet att även dessa sjukdomar breder ut sig i den drabbades hjärna. Man vet att de proteinklumpar som orsakar dessa sjukdomar kan föras över mellan celler. Tillsammans med våra samarbetspartners i Uppsala undersöker vi om dessa proteiner också sprider sig mellan nervcellsutskotten. Vi undersöker om spridning av de proteiner som orsakar Parkinsondemens och frontallobsdemens är beroende av samma mekanismer som för det vid alzheimer orsakande beta-amyloidet. Denna forskning leder till en korsbefruktning av vår förståelse av de tre sjukdomarna.

Vad blir nästa steg för dig och ditt team?

Tack vare ett generöst stöd från Alzheimerfonden och dess givare kan vi nu intensifiera vår forskning. Vi har utvecklat en bra modell för överföring av sjukdomsorsakande proteinklumpar mellan nervceller. Vi kommer nu att i detalj studera vad som händer just när en proteinklump tar sig från en cell till nästa. Vi undersöker också hur proteinklumparna påverkar mottagarcellen, varför blir den sjuk? Tillsammans med olika samarbetspartners kommer vi också att testa en stor mängd olika molekyler, fler än 10 000, med förhoppningen att några av dessa molekyler kommer att bromsa överföringen mellan nervcellerna.

Det finns idag ingen bromsmedicin för Alzheimers sjukdom, bara symptomlindrande medel. När tror du att en verksam bromsmedicin kan finnas på marknaden?

Tyvärr har flera av de vaccinliknande läkemedel som prövats på alzheimerpatienter de senaste åren inte haft den förväntade bromseffekten. Det finns flera spekulationer om varför men kanske har de utvecklats utifrån antaganden om sjukdomsutvecklingen som inte varit helt riktiga. Vi behöver också bättre diagnostik för att hitta de patienter som riskerar att utveckla alzheimer redan i ett tidigt stadium, då har vi troligen bäst chans att bromsa sjukdomen. Dessvärre har dessa svårigheter lett till att läkemedelsbolagens intresse för demenssjukdomar minskat något eftersom man förstått hur svåra dessa sjukdomar är att förstå. Detta är faktorer som gör att det är svårt att gissa hur snart vi kan ha en äkta bromsmedicin.

Jag hoppas och tror dock att vår forskning kommer att kunna bidra till detta genom att vi kan hitta sätt att bromsa spridningen av sjukdomsorsakande proteinaggregat mellan nervceller och därigenom skulle man förhoppningsvis kunna bromsa sjukdomen från att drabba nya områden av hjärnan. Vi har bra strategier för att kunna nå dit men om vi inte har tur och hittar en substans som redan är testad i människa så kan processen att utprova ett läkemedel ta upp till 10 år. Men jag har gott hopp om att vi kan lyckas med detta.

Uppdaterat i januari 2017

Jorg Hanrieder
Jorg Hanrieder

Jörg Hanrieder, Docent, Göteborgs Universitet

Aggregerande Aβ-peptider är sannolik ett huvudmoment i utveckling av alzheimerpatologin, men de mekanismer som ligger bakom Aβ-plackpatologin är fortfarande oklara och till största delen okända. Det är därför av kritisk betydelse att veta var, när och hur Aβ aggregerar på enskild cellnivå. Forskargruppens huvudsyfte med projektet är att använda en ny metod, iSILK, för dynamisk, molekylär avbildning, som är baserad på isotopinmärkning av proteiner som bildas i kroppen. Vidare vill de använda nya metoder för högupplöst kemisk avbildning, som avbildande masspektrometri, för att undersöka kemiska förändringar i hjärnvävnad från AD-musmodeller och -patienter.

Syftet är att hitta ett molekylärt sammanhang mellan morfologin av dessa plack och vilka Aβ-peptider det är som aggregerar under tid och som leder till de strukturerna. De vill även studera protein och lipid inlagringsdynamiken i likvor, blod och hjärnvävnad från patienter med AD-patologi. Det möjliggör att förstå hur AD-patologi utvecklas och kommer också visa hur det kan detekteras i likvor och blod och leda till bättre markörer för att detektera och behandla AD tidigare. Förhoppningen är att resultaten kommer att ha signifikant betydelse för utvecklingen av nya behandlingsstrategier för AD och att de resultaten ska komma patienter som lider av de svåra sjukdomarna till godo.

Oskar Hansson
Oskar Hansson

Oskar Hansson, Professor vid Lunds universitet och överläkare på Enheten för klinisk minnesforskning

Oskar Hansson tilldelas ”Alzheimerfondens stora forskningspris” för 2017. Prissumman uppgår till 2,5 miljoner kronor. Oskar Hansson är professor vid Lunds universitet och överläkare på Enheten för klinisk minnesforskning. Han får priset för sina kliniska undersökningar, hjärnavbildning med magnet- och PET-kamera samt biokemiska analyser av blod och cerebrospinalvätska. 

 

 

Robert Harris
Robert Harris

Robert Harris, Professor, Karolinska Institutet

Robert Harris har fått stora anslag från Alzheimerfonden för att intensifiera sin forskning som utgår från tesen att en inflammatorisk process ligger bakom bl.a. Alzheimers sjukdom. Vi ställde några frågor till honom om detta.

Du och din forskargrupp är egentligen inflammationsforskare.

Ja, vi har jobbat med andra så kallade autoimmuna sjukdomar som diabetes, som också går ut på samma immunologiska grundprincip, att kroppen attackerar sig själv.

Hur skiljer sig ert forskningssätt från andras?

Vi tänker lite annorlunda, att immunsystemet är i obalans och att vi därför ska överföra specifika, aktiverade antiinflammatoriska celler. Om vi kan leverera dem i högt antal kommer vi att kunna rätta till obalansen och man borde då kunna kontrollera den inflammatoriska process som leder till sjukdomen.

Vad mer har diabetes, MS, artrit och de andra sjukdomarna ni forskat på gemensamt med demenssjukdomar?

Om vi tittar på alzheimerpatologin ur ett immunologiskt perspektiv ser det för oss ut som en inflammatorisk sjukdom. Den är inte lika kraftig som vid skleros eller artrit, men det är ändå en proinflammatorisk sjukdom. Och särskilt taupatier drivs av en proinflammatorisk mekanism. Det är just dessa celler vi studerar.

När vi har gjort cellöverföringar i musmodeller har vi fått stopp på både typ 1-diabetes och MS, så vi vet att det fungerar. Samma sak har testats på ryggmärgsskador med fantastiska resultat vilket visar att det sätt vi aktiverar celler på är rätt. Så varför skulle det inte fungera också på Alzheimers sjukdom? Man borde kunna sakta ned förloppet även där.

Ser du framför dig ett botemedel rentav?

Först och främst siktar vi in oss på att bromsa sjukdomsförloppet. Kan vi åstadkomma det är det ett bra första steg. För det finns många frågetecken: När man ska gå in, hur långt, hur ofta? Och vad händer med cellernas förmåga när vi överför dem? Det är det vi kommer att undersöka under de närmaste fem åren.

Du är kritisk till hur traditionell alzheimerforskning bedrivs.

Ja, jag tror att många har fortsatt med fel fokus. Nu har man testat hundratals preparat för att försöka ta bort amyloidplacken. Det har inte fungerat så det är kanske dags att gå vidare, att göra något annat. Jag tycker att det satsas för mycket energi på att försöka förstå hur sjukdomen fungerar, men det är inte det som är intressant. Det intressanta är hur man kan stoppa den.

Måste man inte förstå mekanismerna bakom sjukdomen för att kunna stoppa den?

Det är förstås önskvärt, men nej, egentligen tycker jag inte det. Man kan samtidigt försöka testa sig fram utifrån andra principer. Om jag var döende av en tumör behöver jag inte förstå varför jag ha den, jag vill bara få ut den. Punkt.

Du är lite av en pionjär inom alzheimerforskningen med andra ord – en frustrerad pionjär?

Ja, att vara pionjär betyder att inte många tror på det man gör. Egentligen tycker jag att det är fantastiskt med de artiklar vi publicerat, de är outstanding! Men alla förstår inte det.
Därför är det så roligt att höra och se att några forskare har börjat applicera vårt koncept i andra sammanhang och visat att det fungerar. För vi räcker inte till att forska på allt.

Varför är ditt arbete viktigt för alzheimerforskningen?

Jag ser just demenssjukdomar som den absolut viktigaste frågan för samhället. Inte bara ekonomiskt, för det är lätt att räkna på, utan också för att de är sjukdomar som utöver att döda en individ påverkar en hel familj. Därför är det extremt viktigt att kunna stoppa dem.

31 maj 2015
 



Uppdatering 29 januari 2016

Hur går det med er forskning?

Vi har nu grävt djupare i vår förståelse av vad de immunceller (så kallade mikroglia) som vi tror ligger till grund för Alzheimers sjukdom gör i hjärnan, både enskilt och i samarbete med infiltrerande makrofager. Mina doktorander har spenderat 2 år med att framställa en rad olika mösstammar som vi nu kan experimentera med. Arbetet tar lång tid och vi är inte klara än med alla stammar, men under tiden har vi lärt oss mycket om cellerna. Vi har nu identifierat en viktig molekyl i processerna och lyckats utveckla ett sätt att bli av med mikroglia under en längre tid än vad någon annan forskare har åstadkommit. Så påverkan på sjukdomsprocessen i mössen kommer bli oerhört intressant att se. Enligt vår hypotes borde den bli värre.

Vad innebär det om er hypotes stämmer?

Om vår behandlingsmetod visar sig fungera i djurmodellerna borde man kunna påbörja vår behandlingsmetod så fort man har sett PET-bevis på att processen är igång i en individ. Vi har lärt oss från Multipel Skleros att tidig intervention ge patienten bäst chans.

Har intresset för din forskningsinriktning ökat på sistone?

Ja, det som är intressant med forskningen inom det centrala nervsystemet är att när vi först började intressera oss för inflammation inom Alzheimers sjukdom så var intresset svalt, men under de senaste 3 åren har inflammationsteorin inom både Alzheimers sjukdom och en rad psykiatriska sjukdomar exploderat. Så jag ser fram emot ökat samarbete och fortsatt ökad förståelse av fältet framöver.

Greta Hultqvist
Greta Hultqvist

Greta Hultqvist, Biträdande Lektor, Uppsala Universitet

Immunterapi är en av de mest lovande behandlingsstrategierna för Alzheimers sjukdom och Lewykroppsdemens, trots att stora molekyler, som de antikroppar som används, hålls ute från hjärnan av blodhjärnbarriären. Det finns enorma förbättringsmöjligheter av immunterapi och diagnostik om man kan öka upptaget av antikroppar i hjärnan avsevärt.

Greta Hultqvists forskargrupp har utvecklat ett hjärntransportörprotein och kopplat det till en antikropp mot det Aβ-aggregat, som de tror orsakar AD. Hjärntransportören ökar upptaget av antikroppar i mushjärnan med nästan 100 gånger, vilket är högre än någon annan publicerad blodhjärnbarriärstransportör. De vill nu fortsätta arbetet genom att få de antikropparna att transporteras till rätt del av nervcellerna, den så kallade synapsen (kontaktpunkterna mellan nervcellerna) när de väl kommit in i hjärnan. För att transportera antikroppar dit vill de använda korta bitar av proteiner, så kallade peptider, som binder till ett mottagarprotein (receptor) som finns på nervcellernas yta i synapsen. Vidare vill forskargruppen även utveckla en strategi för att lossa antikroppen från sin receptor efter transporten in i cellen. Det för att förhindra nedbrytning av antikroppen och slutligen utveckla det här systemet vidare så det inte bara fungerar i möss utan också i människor.

Martin Ingelsson
Martin Ingelsson

Martin Ingelsson, Docent, Uppsala universitet

Alzheimerfonden stöttar Martin Ingelssons intressanta forskning kring den genetiska kopplingen till Alzheimers sjukdom.

Du studerar vilka genetiska förändringar som ökar risken för demenssjukdomar. Hur går dessa studier till?

– På flera olika sätt. Vi undersöker förekomsten av mutationer, som var och en för sig leder till sjukdom, ofta med en insjuknandeålder under 65 år. Dessutom genomför vi tillsammans med andra forskargrupper stora studier, i vilka vi samlar tusentals DNA-prover från friska och sjuka för att undersöka förekomsten av s.k. sårbarhetsgener. Bärare av specifika förändringar i dessa gener har en viss ökad risk att insjukna och denna risk kan förväntas öka ju fler sådana förändringar man bär på.

Vad har ni kunnat dra för slutsatser hittills?

– Att mutationer i någon av de tre alzheimergenerna – APP, PS1, PS2 – tack och lov är relativt sällsynta (< 1% av alla sjukdomsfall). Bärarskap av en eller flera genetiska riskvarianter är betydligt vanligare. Dock är riskökningen inte så stor för dessa, åtminstone inte när man tittar på var och en för sig. Undantaget utgörs av den s.k. APOE-genen, där personer med E4-varianten faktiskt löper 3-10 ggr större risk att insjukna jämfört med dem som bär på antingen E2 eller E3.

Är det vanligare med genetiskt betingad demens i familjer där sjukdomen brutit ut i yngre år?

– Ja, oftast är det så. I dessa fall debuterar sjukdomen vanligtvis redan i 50–65 årsåldern och i sällsynta fall redan vid 40 års ålder eller ännu tidigare. I vissa fall kan dock vissa av våra patienter insjukna före 65 år även då ingen ärftlighet tycks föreligga. Dock kan ärftligheten vara svår att få korrekt information om. Till exempel kan föräldrarna ha avlidit tidigt av andra orsaker.

Är sjukdomsförloppet annorlunda vid genetisk demens?

– Sjukdomen är ibland mer aggressiv när det finns en stark underliggande genetik, men detta behöver inte vara fallet. Det är inte heller så att samma genetiska förändring alltid ger samma sjukdomsbild; både insjuknandeåldern och den tid sjukdomen pågår kan skilja sig så mycket som 10–20 år mellan två patienter som bär på samma alzheimermutation.

Vilket råd skulle du ge unga människor med föräldrar som drabbats i yngre år?

– Att ta kontakt med den mottagning som skött utredning och behandling av föräldern. Den ansvariga läkaren kan svara på frågor om sjukdomen, hur stor risken är att sjukdomen går i arv och vad man ska tänka på som anhörig. Om man inte får information som man är nöjd med kan man också vända sig till de centra i landet som har ett speciellt intresse av dessa frågor, till exempel vid Akademiska sjukhuset i Uppsala eller Huddinge sjukhus.

Varför drabbas nästan alla personer med Downs syndrom av Alzheimers sjukdom?

– Det beror på att personer med Downs syndrom har en extra kopia av den gen, APP, som leder till att proteinet beta-amyloid bildas. I deras hjärnor bildas helt enkelt för mycket beta-amyloid, som inte kan transporteras bort utan inlagras mellan nervcellerna och bildar s.k. plack. Konsekvensen blir att kommunikationen mellan cellerna störs och att de så småningom dör.

Hur många olika grupper av genmutationer finns det?

– I de tre alzheimergenerna finns totalt knappt 200 olika mutationer. Flest finns för PS1-genen (mer än 150), medan mutationer i APP (cirka 35) och PS2 (drygt 10) är mer ovanliga.

Vad hoppas du att din forskning ska leda till i framtiden?

– Förutom att fortsätta kartlägga genetiken, och därmed öka förståelsen för sjukdomsmekanismerna, försöker vi omsätta kunskapen för att hitta nya sätt att ställa diagnos och utveckla mer effektiva läkemedel. Vi är den enda forskargrupp i landet som tagit fram en behandling från idé till klinisk prövning för Alzheimers sjukdom. Antikroppar mot giftiga former, s.k. protofibriller, av beta-amyloid utvärderas nu på ett stort antal patienter i både USA och Europa. Vidare bedriver vi forskning kring Parkinsons sjukdom och även där tror vi att behandling med antikroppar mot protofibriller av alfa-synuklein, det protein som förefaller orsaka sjukdomsprocessen, i framtiden kan komma att prövas på patienter. Våra behandlingsförsök på en musmodell för sjukdomen har gett lovande resultat.

 

Miia Kivipelto
Miia Kivipelto

Miia Kivipelto, Professor, Karolinska Institutet

Miia Kivipelto är en av världens ledande forskare inom ämnet  demens kopplat till livsstil. Hon är också ledamot i Alzheimerfondens vetenskapliga råd.

"Motionera, ät bra och håll koll på blodtrycket."

Vad handlar din forskning om?

– Vi har forskat i många år om vad vi kan göra för att förebygga alzheimerdemens och kommit ganska långt. Vi publicerade nyligen Finger-studien* som är världens första stora multifaktoriella studie av livsstilsinterventioner. Där kunde vi visa att hälsosam livsstil i viss mån kan förebygga minnesproblem. Det vi har kommit fram till är att fysisk aktivitet, hälsosam kost, sociala och mentala aktiviteter samt hantering av blodkärlsrelaterade riskfaktorer är bra för hjärnan.

Vad gör du just nu i ditt arbete?

– Just nu går vi ett steg vidare och försöker få fram rekommendationer för hur vi kliniskt kan implementera fynden som framkommit i Finger-studien. Och i vårt nyaste forskningsprojekt, som heter Multi-memo, försöker vi anpassa resultaten från Finger-studien för patienter som har lindrig alzheimer. För den gruppen patienter finns idag inga evidensbaserade råd. Det vi behöver forska om är bland annat hur mycket fysisk aktivitet och vilken typ av kostråd vi ska rekommendera till dessa patienter. Vi kommer nu att försöka skräddarsy våra interventioner. Olika personer har olika riskprofil och vi kommer att ha anpassade riktlinjer för dem med ökad alzheimerrisk och för dem som redan har lindrig alzheimer. Efterfrågan på den här typen av studier är mycket stor.

Är det viktigt att vara 100 procent konsekvent när man genomför sina livsstilsförändringar?

– Våra studier visar att även små förändringar kan ha stor betydelse. Man behöver inte ändra allt på en gång, det viktiga är att förändringarna är långvariga. Dessutom har alla människor olika riskprofil.

Kan du ge exempel på mat som är nyttig för hjärnan?

– Ja, vi har forskat ganska mycket på det. En kost som är mångsidig och balanserad är också hälsosam. Grönsaker, frukt och det som liknar medelhavsmat med mycket färg på tallriken är bra. Fisk, fiskoljor och vegetariska oljor är också bra för hjärnan. Man kan sammanfatta det med att allt som är bra för hjärtat är också bra för hjärnan.

– När det gäller vitaminer har vi kommit fram till att det framför allt är C-vitamin, B12 och D-vitamin som är bra, men helst från kosten.

Så det hjälper inte att äta vitaminpiller?

– Vi har inga bevis än för att det skulle ge särskilt mycket extra att få i sig vitaminer från ett supplement, utan det är bättre att äta mångsidig, balanserad kost som ger alla vitaminer man behöver.

Vilken nytta kan alzheimersjuka patienter ha av resultaten från dina studier?

– Vi vet att alzheimerpatienter ofta äter sämre och tappar i vikt eftersom de kan glömma bort att äta. I vår senaste studie har vi speciella frågeställningar som rör detta: Vad kan vi göra för att hjälpa dem att äta bättre? Räcker det med vanliga kostråd eller måste vi utforma något särskilt stöd för den här gruppen? 

Har ni kommit fram till något redan, behövs extra stöd?

– Det vet vi inte än, men just nu under 2016 kommer vi tack vare Alzheimerfondens anslag att gå vidare med den typen av forskning. Det finns en väldigt stor efterfrågan på de här resultaten. Vi har så många patienter med lindrig alzheimer. Än finns det ingen botande medicin, men vi tror att vi kan åstadkomma mycket med livsstilsförändringar.

Finns det någon särskild grupp som svarar bättre på livsstilsförändringar än andra?

– Ja, en positiv nyhet från Finger-studien är att de senaste resultaten visar att speciellt om man har ärftlighet för Alzheimers sjukdom verkar det här med livsstilsinterventioner ha ännu större effekt. Så vi kan redan nu rekommendera dem med mycket alzheimer i släkten att förändra sin livsstil.

Lever du själv som du lär?

– Jag försöker att leva åtminstone delvis som jag lär. Lagom är ändå bäst, tror jag. Det gäller att finna en balans i vardagen. Jag försöker vara aktiv, bland annat med mina två små barn. Jag gillar också hälsosam mat och man kan hitta många bra och nyttiga recept.

Vad tror du om framtiden och demenssjukdomar?

– Jag är optimistisk inför framtiden, även om demenssjukdomar verkligen är en av de största utmaningarna vi har idag med tanke på att vi lever allt längre. Om 50 år kan vi komma att ha kanske tre gånger så många demenssjuka om vi inte hittar bättre sätt att förebygga och behandla dessa sjukdomar. Därför är det jätteviktigt att vi satsar mer på kliniknära forskning.

– Det vi kommer att göra nu i vårt forskningsprojekt är att försöka hitta det bästa sättet att förebygga och behandla. Vi måste kanske kombinera både livsstilsinterventioner och läkemedelsbehandling.

– Om vi kan göra något för att åtminstone försena debuten av demens eller göra så att patienter som har lindrig alzheimer kan ha den lindriga fasen under längre period, så skulle det ha stor betydelse både för patienterna, anhöriga och hela samhället.

Vad tror du om möjligheten att hitta ett botemedel?

– Vi har tyvärr inte fått några nya läkemedel de senaste 10 åren men vi har lärt oss otroligt mycket. Vi vet att alzheimer är en multifaktoriell, ganska komplex sjukdom och det kanske inte räcker att bara ha ett läkemedel utan vi måste förmodligen åtgärda flera mekanismer samtidigt. Jag tror att det kommer att likna cancerbehandling med flera läkemedel och där vi skräddarsyr behandlingen för varje patient.

– I Multi-memostudien börjar vi med livsstilsförändringar och lägger senare till en läkemedelsbehandling. Jag tror att det här är en metod som kommer att ge mycket i framtiden. Vi kan kombinera med de läkemedel som finns idag, ”bromsmedicinerna”, och även med läkemedel mot vaskulära, blodkärlsrelaterade riskfaktorer.

Fotnot: *Finger står för Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability

Intervju, film och foto: Christina Nemell, januari 2016

Lars Lannfelt
Lars Lannfelt

Lars Lannfelt, Professor vid Uppsala universitet

Varför är det så stor utmaning att hitta ett botemedel mot Alzheimers sjukdom?

Utvecklar vaccin mot alzheimer

Professor Lars Lannfelt och hans forskargrupp vid Uppsala universitet har utvecklat en hoppfull läkemedelskandidat som kan vara lösningen på Alzheimers sjukdom. I år inleds den avgörande fas 3-studien som är den sista kontrollstationen innan läkemedlet kan börja säljas till marknaden.

- Min tro är att vi har ett färdigt läkemedel om några år, säger Lars Lannfelt.

Det var på 90-talet som Lars Lannfelt fick idén till antikroppen BAN2401, som idag har blivit alzheimerfältets stora snackis. Principen bakom antikroppen var att behandla placken som bildas i hjärnan under förstadierna, innan de hunnit klumpa ihop sig.

- Vi valde att rikta oss mot en speciell form av amyloid-beta som finns i placken. Den formen kallar vi för protofibriller eftersom det är de som vi tror är giftiga och skadliga för hjärnan. Det visade sig ju stämma väldigt bra, säger han.

Under 2018 presenterade Lars Lannfelt och hans läkemedelsbolag BioArctic resultaten från deras stora kliniska fas 2b-studie, där hela 856 patienter med tidig Alzheimers sjukdom deltog. De patienter som blev injicerade med högsta dos av antikroppen visade lägre nivåer av ämnet amyloid-beta.

- Resultaten från fas 2b-studien var bättre än vad jag hade kunnat drömma om. Det ser väldigt lovande ut, säger han.

Nu påbörjar BioArctic en fas 3-studie av BAN2401, där antikroppen fortsätter testas hos patienter som är i tidigt skede av sjukdomen. Det är det sista kliniska testet innan antikroppen kan godkännas och får börja säljas på marknaden. Om studien går vägen skulle det betyda tidernas största genombrott mot Alzheimers sjukdom.

- Det ser jättebra ut. Vanligtvis kräver läkemedelsverken att man ska göra två fas 3-studier, men den data som vi har presenterat är så lovande att det räcker med en fas 3-studie, vilket gör att det kommer gå fortare, säger Lars Lannfelt.

De senaste åren har alzheimerforskningen plågats av motgångar och bakslag. Ännu har inget läkemedel klarat den sista fas 3-studien, men trots många oroväckande misslyckanden ser Lars Lannfelt ljust på framtiden.

- Jag är inte orolig och anledningen är att vi har gjort en gedigen fas 2-studie som nästan är lika stor som en fas 3-studie. I mindre grundliga fas 2-studier kan det dölja sig slumpfaktorer som senare visar sig, säger han.

I år tilldelades Lars Lannfelt Alzheimerfonden stora forskningspris på 2,5 miljoner kronor för att driva sin forskning vidare.

- Jag är oerhört glad och hedrad över att få ta emot detta fina pris för min forskning. Vi har många kliniska och prekliniska projekt där pengarna kan användas. Ett väldigt viktigt forskningsprojekt är att öka antikroppens passage in i hjärnan. Det funkar med BAN2401 men vi tror att vi kan göra det ännu bättre i framtiden, säger han.

Trots att svensk alzheimerforskning ligger i absolut framkant betonar Lars Lannfelt att det behövs mer pengar till forskningen för att kunna stoppa demenssjukdomar.

- Hela vår verksamhet är beroende av anslag. Utan medel från Alzheimerfonden och andra källor så klarar vi oss inte. Så är det i den här världen. Det är helt nödvändigt, säger han.

Francesca Mangialasche
Francesca Mangialasche

Francesca Mangialasche, Biträdande Lektor, Karolinska Institutet

Prevention eller förbyggande åtgärder är väsentlig för att förhindra demens- och alzheimer-epidemin. En multimodal intervention med fokus på livsstilsförändringar hos äldre individer med förhöjd risk för demens, har visat lovande resultat i den så kallade FINGER-studien.

Interventionen testas nu hos personer med lindriga kognitiva problem i MIND-AD-studien. Mental stimulans under livet skulle kunna reducera uppbyggandet av AD-relaterade skador i hjärnan eller öka kompensationsförmågan och bibehålla normal kognitiv funktion trots skadliga hjärnförändringar. 

Mer specifikt undersöker forskargruppen om livslång mental stimulans kan skydda mot kognitiv försämring och demens upp till åldrar över 85 år. Dessutom vill de studera personer med subjektiva eller milda kognitiva besvär, om livslång mental stimulans kan påverka hastigheten i ansamlandet av AD-patologi och risken att utveckla demens.

Slutligen vill de undersöka om tidig mental stimulans påverkar responsen till interventionen, vad gäller att förbättra kognitionen och reducera antalet skadliga hjärnförändringar. Genom att förstå vilken roll som mental stimulans har när det gäller att utveckla motståndskraft och kompensationsförmåga mot AD, kan man på ett bättre sätt se till att identifiera riskpersoner samt uppskatta deras sannolikhet att få nytta av specifika preventiva interventioner. Vidare kan denna kunskap användas för att förbättra livsstilsrekommendationerna för demens/AD-prevention. 

Niklas Marklund
Niklas Marklund

Niklas Marklund, Professor i neurokirurgi vid Lunds universitet

Niklas Marklund har lång erfarenhet av hjärnforskning och har bland annat studerat idrottare som har drabbats av en eller flera hjärnskakningar under karriären. Hans primära forskningsfält har främst varit svåra traumatiska hjärnskador, men även långtidskonsekvenserna av hjärnskakningar.

– Både svåra, men även lättare upprepade hjärnskador kan ge en ökad risk för demens och Alzheimers sjukdom. Genetiska riskfaktorer kan avgöra hur snabbt Alzheimers-liknande förändringar bildas i hjärnan efter traumatisk skada.

2017 fick Niklas Marklund 200 000 kronor i forskningsanslag från Alzheimerfonden för att förbättra diagnostiken för dessa hjärnskador.

– Vi vill använda anslaget bland annat till att utvärdera en ny behandling som motverkar inflammation i hjärnan för att sakta ner processen. Det känns lysande att Alzheimerfonden vill stötta vårt arbete. Jag är otroligt tacksam – det är verkligen guld värt.

Niklas Mattsson
Niklas Mattsson

Niklas Mattsson-Carlgren, Forskare, Lunds universitet

Niklas Mattsson har forskat i San Francisco hos professor Michael Weiner, som är en av världens ledande alzheimerforskare. Idag har Niklas en forskartjänst vid Lunds universitet. År 2014 fick ha ta emot "Drottning Silvias pris till en ung alzheimerforskare", ett pris instiftat av Alzheimerfonden. Här nedan berättar han om sin forskning.

Juli 2016

Du har i din senaste studie funnit att Alzheimers sjukdom är mer mångfacetterad än man tidigare trott. Kan du förklara?

Vid Alzheimers sjukdom sker en ansamling av ämnet beta-amyloid i hjärnan. Detta har sedan länge antagits bero på att hjärnans balans mellan produktion och bortrensning av beta-amyloid är rubbad. Tidigare studier som har undersökt hur omsättningen av beta-amyloid är förändrad vid Alzheimers sjukdom har hittat ökad produktion vid sällsynta starkt ärftliga former av sjukdomen och försämrad bortrensning vid vanlig sjukdom – det som ibland kallas "sporadisk Alzheimers sjukdom".

I den nya studien har vi hittat tecken på att det kan finnas en lätt ökad produktion även vid sporadisk Alzheimers sjukdom. Vi tror dock fortfarande att nedsatt förmåga att rensa bort beta-amyloid är den dominerande mekanismen vid vanlig alzheimer. Ökad produktion bidrar förmodligen bara med en liten andel.

Vi fann dessutom det här sambandet mellan ökad produktion och ansamling av beta-amyloid framförallt hos personer som inte har APOE e4-genen. APOE e4 är en stark riskfaktor för Alzheimers sjukdom och tros verka just genom att försämra bortrensning av beta-amyloid. Det kan vara så att de personer som saknar APOE e4 men ändå ansamlar beta-amyloid har en sjukdom som drivs av andra mekanismer, vilket kan inkludera ökad produktion av beta-amyloid.

Blev du förvånad över det ni kom fram till?

Det har varit en vanlig teori att produktion av beta-amyloid inte är påverkad vid sporadisk Alzheimers sjukdom. Men det är inte så konstigt att det kan finnas en del variation mellan individer i hur mycket beta-amyloid som produceras. Och i förlängningen borde det även påverka risken för ansamling av beta-amyloid. Det har dessutom visats tidigare att genetiska varianter som ger mindre produktion av beta-amyloid skyddar mot Alzheimers sjukdom.

Varför är resultaten viktiga?

Många forskare arbetar efter hypotesen att Alzheimers sjukdom är multifaktoriell. Det vill säga att olika processer kan bidra till patologi i hjärnan som leder till sjukdom. Våra fynd stärker den hypotesen och öppnar för möjligheten att vanlig Alzheimers sjukdom delvis kan orsakas av variation i hur mycket beta-amyloid man producerar i hjärnan. Om fynden stämmer så nyanserar det bilden av vad som orsakar vanlig Alzheimers sjukdom.

Hur genomförde ni studien?

Vi mätte olika varianter av beta-amyloid i ryggvätska, inklusive varianter som är 38, 40 och 42 aminosyror långa. Vi jämförde sedan med mängden ansamlat beta-amyloid i hjärnan, som vi mätte med PET-kamera och fann signifikanta associationer mellan höga nivåer av beta-amyloid i ryggvätska och beta-amyloid i hjärnan. Vi justerade analysen för förekomst av APOE e4 och fann att sambandet var starkast hos dem som saknar APOE e4.

Vad händer härnäst i din forskning?

Vi fortsätter att använda olika markörer i ryggvätska och hjärnavbildning för att undersöka mekanismer vid Alzheimers sjukdom, särskilt i sjukdomens allra tidigaste faser. Arsenalen av metoder utökas hela tiden. Sedan en kort tid tillbaka finns det till exempel möjlighet att använda PET-kamera för att mäta ämnet tau i hjärnan. Vi är också intresserade av att använda våra metoder för att förbättra kliniska studier av läkemedel mot Alzheimers sjukdom.

 

Per Nilsson
Per Nilsson

Per Nilsson, Forskarassistent, Karolinska Institutet

Per Nilsson var 2015 års pristagare av "Drottning Silvias pris till en ung alzheimerforskare", ett pris instiftat av Alzheimerfonden. Per bodde i sex år i Japan där han var verksam vid det ansedda RIKEN Brain Science Institute. Idag har han flyttat tillbaka till Sverige och har en forskartjänst på Karolinska Institutet. Ämnet Per Nilsson forskar kring är autofagi, samma ämne som Yoshinori Ohsum, 2016 års nobelpristagare i fysiologi eller medicin, ägnat sin livsgärning åt.


Oktober 2016

Har du någon kommentar till årets Nobelpris i fysiologi eller medicin?

Verkligen kul med medicinpriset till Yoshinori! Genom att de första banbrytande upptäckterna om autofagi gjorts i Japan har jag förstått och haft på känn att de skulle få priset men man vet ju aldrig när det kan ske, så jag blev verkligen glad i måndags. Jag träffade Yoshinori i Japan senast på ett möte om autofagi på Okinawa. Den forskning vi nu gör på autofagi relaterad till alzheimer är en fortsättning på hans grundforskning. Bland annat kommer en av musmodellerna från Japan som jag importerat till KI och som vi använder för studier av hur amyloidbeta metaboliseras av autofagi.

Har synen på autofagi förändrats?

Autofagi är ett snabbt växande fält, från att ha setts som en sidofunktion, typ "skräpkorg", har man nu förstått att autofagi är involverat i många situationer inte minst olika sjukdomstillstånd som cancer, infektion och neurodegenerativa sjukdomar.

Vilka är forskningsframstegen som gjorts på det här området?

En aspekt av autofagi som väldigt nyligen blivit uppmärksammad är att autofagi inte bara styr nedbrytning av proteiner utan också deras utsöndring från cellen. Det som vi hittade just i relation till Alzheimers sjukdom är att amyloidbeta utsöndras till stor del via autofagi. Autofagin spelar alltså minst två olika roller för amyloidbeta; nedbrytning och utsöndring. Balansen mellan de två tror vi är viktig för att nervcellen ska må bra, vid obalans verkar det som om neurodegenerativa mekanismer aktiveras.


April 2015

Varför har du valt Alzheimers sjukdom som forskningsinriktning?

Egentligen av två orsaker. En personlig då min farfar gick bort i alzheimer och jag kunde följa sjukdomen på nära håll. Jag kände en frustration över att inte mer behandling fanns att tillgå då och kände att jag borde bidra. Samtidigt har jag alltid haft ett stort intresse för de molekylära mekanismer som styr hjärnans funktion, så genom att forska på Alzheimers sjukdom kunde jag kombinera dessa två drivkrafter.

Kan du förklara vad din forskning går ut på och vad du har upptäckt?

I ett våra forskningsprojekt har vi studerat på vilket sätt cellens städfunktion, så kallad autofagi, bidrar till sjukdomen. För att göra det tog vi fram en musmodell som både saknar autofagi och som har höga nivåer av det toxiska amyloid-beta. I kontrast till vad som tidigare var känt fann vi att autofagin inte bara deltar i nedbrytningen av amyloid-beta utan också styr utsöndringen av amyloid-beta ut ur nervcellen. När nervcellerna saknade autofagi ansamlades amyloid-beta inuti cellerna vilket gjorde att cellerna dog. Vi tror alltså att inte bara amyloid-beta-placken utanför cellerna utan också amyloid-beta inuti nervcellerna är giftigt.

Vad blir nästa steg?

Nästa steg blir att ta reda på varför nervcellerna dör när autofagin inte fungerar, det vill säga vilka mekanismer som dras igång då amylod-ibeta ansamlas inuti cellerna. Det kommer vi att göra genom att studera en helt ny musmodell av Alzheimers sjukdom som vårt laboratorium har tagit fram. Det är en musmodell som är baserad på knockin-teknik och som kommer att ersätta tidigare så kallade transgena möss. I den här musmodellen tar vi också bort autofagin för att sedan studera nervcellsdöden.

Du har forskat i Japan de senaste sex åren. Kan du japanska nu?

Japanska är ett inte helt lätt språk att lära sig, men samtigt väldigt roligt att tala så jag har skaffat en grund som jag kan ta mig fram med. Det öppnar dörrar till sammhället och att träffa vänner. Men forskningssamtalen är fortfarande på engelska.

Skiljer det sig på något sätt att forska där jämfört med i Sverige?

Alla forskare drivs nog av samma mål oavsett var man är, att hitta svar på kluriga frågor. Men visst finns det skillnader, organisatoriska och kulturella. Publiceringskraven är höga men samtidigt finns god finansiering vilket gör att man kan bedriva spännande och utmanande forskning.

Upplever du att det från statligt håll satsas mer på demensforskning i Japan än i Sverige?

Japan har ju precis som Sverige en åldrande befolkning vilket gör att man måste satsa för att ta reda mer på hur Alzheimers sjukdom uppkommer. Det är grunden för att så småningom kunna utveckla en läkemedelsbehandling. Även om Japan har flera världsledande forskningsteam upplever jag att Alzheimerforskarna i Japan får kämpa hårt för att få ökade statliga anslag, precis som i Sverige. Vissa institut, inklusive RIKEN, har haft väldigt gott statligt stöd men en minskning har noterats på sistone, vilket väl avspeglar den ekonomiska situationen i stort. Dock finns en betydligt större läkemedelsindustri i Japan som ofta går in med finansiering i olika forskningsprojekt.

Stämmer det att du kommer tillbaka till Sverige och Karolinska Institutet senare i år?

Jo, det stämmer. Jag har som målsättning att flytta över en del min forskning till Karolinska Institutet, men datumet är inte helt spikat än. Jag väntar på besked för att se hur finansieringen kommer att lösas men hoppas att allt ska gå i lås. Centrum för Alzheimerforskning på Karolinska Institutet är attraktivt med dess väletablerade grundforskning och närhet till kliniken.

 

Agneta Nordberg
Agneta Nordberg

Agneta Nordberg, Professor, Karolinska Institutet

Ett världsunikt forskningsprojekt drivs av Agneta Nordbergs forskningsgrupp som studerar inflammation och astrocyter som möjlig orsak  till Alzheimers sjukdom.

Vad är det som är nytt med er forskning?

Vi har ju länge studerat förekomsten av amyloid i hjärnan och vi vet att inlagringen startar tidigt. Nu har vi också studerat inflammation. Astrocyter är något som finns kring de amyloida placken. Det intressanta som vi har sett, när vi observerat personer som har en ökad risk att utveckla alzheimer, är att de här astrocyterna förekommer i störst mängd upp till 20 år innan minnesbesvären uppstår. Därefter sjunker de i antal medan de amyloida placken ökar.

Är det astrocyterna som sätter igång bildandet av beta-amyloid?

Inflammation är någonting som kan starta produktionen av beta-amyloid, men det kan också vara en reaktion på att placken börjar inlagras i hjärnan.

Vad är det som kan orsaka inflammationen?

Astrocyter är en form av stödceller och de kan utgöra ett slags brandsoldater som reagerar på att något börjar hända i hjärnan. Det finns experimentella studier som tyder på att astrocyter kan äta upp amyloidproteinet.

Hur kan man angripa astrocyterna?

Vi har lite idéer om läkemedelskandidater som vi ska testa experimentellt. Det kan handla om att aktivera astrocyterna och påverka dem i deras sätt att vara.

Vad kan den här forskningen leda till?

Det här visar att vi bör studera andra angreppspunkter, andra mekanismer för att utveckla nya läkemedel. Vi har fokuserat väldigt mycket på de amyloida placken och på att reducera mängderna amyloid. Det har gjorts enorma satsningar men utfallet har inte varit så positivt. Så detta handlar om att testa andra angreppspunkter. Och när det gäller astrocyterna är vi de första som har forskat på dem. Det finns inte några andra pågående undersökningar av det slaget i världen. Det är en metod som vi har utvecklat.

Är det lättare idag att locka forskare till att ägna sig åt Alzheimers sjukdom?

Ja, jag tycker att det finns ett stort intresse för den här sjukdomen och det märker vi också bland studenter och gymnasister som vill göra projektarbeten. Vi ser också att det bland unga läkare idag finns ett stort intresse för demenssjukdomar. Många av dem refererar till att de har anhöriga som är drabbade. På så sätt tror jag att de här sjukdomarna kommer att få mer uppmärksamhet och det är mycket viktigt. Vi måste sätta Alzheimers sjukdom på kartan.

Foto och film: Christina Nemell

Rik Ossenkoppele

Rik Ossenkoppele, forskare vid Lunds universitet

Rik Ossenkoppele, tilldelas ”Drottning Silvias pris till en ung alzheimerforskare”. I september 2021 fick han ta emot det prestigefulla priset på 125 000 kronor.

What originally made you interested in Alzheimer’s disease research?

A combination of aspects has sparked my interest in Alzheimer’s disease research. First, I have witnessed many times the devastating effects Alzheimer’s disease can have an on an individual and their loved ones. With no effective cure available, I am very motivated to contribute to a solution. Second, I have always been intrigued by the many faces this disease has, as it manifests so differently across individuals. Understanding the causes of these individual differences may be key to solving Alzheimer’s disease. Third, Alzheimer’s disease is characterized by a rather gradual decline, as most individuals spend more time in the asymptomatic phase  (where the biological disease process has already started, but no overt symptoms have emerged yet) than in the symptomatic phase. This provides a great window of opportunity to stop Alzheimer’s disease before it effectively started. Fourth, The first description of Alzheimer’s disease dates back to 1906 and we still have not found a satisfying solution. I feel very personally challenged by the complex nature of Alzheimer’s disease.

What is the aim of your research?

My research program has three different aims. The first is to understand the role of the two core pathological hallmarks of Alzheimer’s disease (i.e., amyloid plaques and tau tangles) in the onset and progression of Alzheimer’s disease. Therefore, we measure these pathologies (longitudinally) using brain scans (i.e., PET scans) and relate these processes to change in cognition, loss of brain cells and brain function. Second, we study the differences in clinical presentation of Alzheimer’s disease and try to understand why one person mainly develops memory problems, while others predominantly present with e.g., behavioral changes, language impairment or visual deficits. Third, we aim to elucidate the mechanisms underlying resilience, i.e., the capability to cope with or withstand Alzheimer’s disease pathology. We can learn a lot from persons who are capable of maintaining their cognitive functions in the face of Alzheimer’s disease pathology, and perhaps the biological underpinnings can in the future be used to boost resilience in less resilient individuals.

What does this award from Alzheimerfonden mean for your research?

This award is an incredible and I am very thankful to Alzheimerfonden for receiving this award. The award is highly prestigious, and it is an honor to now be associated with the previous recipients, who are all outstanding researchers that I greatly respect. I view this award as a sign of a recognition of the work done by our Swedish BioFINDER study group and would like to thank the entire team for their fantastic contributions. This award is a great motivation to continue and even accelerate our research.

 

Sebastian Palmqvist
Sebastian Palmqvist

Sebastian Palmqvist, ST-läkare och docent vid Lunds universitet

Sebastian Palmqvist är en ung lovande forskare som får stöd av Alzheimerfonden. I maj 2019 fick han ta emot "Drottning Silvias pris till en ung alzheimerforskare". Priset på motsvarande 125 000 kronor får han till sin betydande forskning kring förbättrad diagnostik inom primärvården.

Allt för få patienter med minnesstörningar fångas upp inom primärvården och får tillgång till rätt behandling. Under första halvåret 2019 inleder Sebastian Palmqvist och hans forskningsteam ett samarbete med ett antal vårdcentraler i Skåne. Med hjälp av nya blodprovstester hoppas man snabbt kunna identifiera patienter med smygande symptom. De vårdcentraler som medverkar i projektet får också tillgång till moderna och mer tillförlitliga minnestester utformade som applikationer i telefoner och datorer. Det Mini Mental Test, MMT, som används på vårdcentraler idag är från 1975.

– Det som kommer att kunna bli mest revolutionerande är att vi ska prova ut ett blodprov för att identifiera alzheimer i ett tidigt skede. Med nya, vassare instrument kan personalen lättare avgöra vilka patienter som behöver ett snabbspår till Minnesklinikerna, där man har tillgång till avancerade tester och kan sätta in rätt behandling, säger Sebastian Palmqvist.

Målet med forskningsprojektet är att i ett tidigare stadium öka den diagnostiska säkerheten inom primärvården.

– Pengarna från Alzheimerfonden är helt avgörande för att vi ska kunna dra igång projektet. Stödet gör att vi kan rekrytera vårdcentraler, anställa demenssjuksköterskor och analysera blodprov och minnestester. Forskningsprojektet bedrivs bland annat tillsammans med Oskar Hansson, professor och överläkare, vid Lunds universitet respektive Skånes universitetssjukhus

Foto: Yanan Li

Joana Pereira
Joana Pereira

Joana Pereira, Biträdande Lektor, Karolinska Institutet

Det är viktigt att identifiera Alzheimers sjukdom så tidigt som möjligt för att stoppa dess progression innan det är för sent. Fokuset för Joanas forskargrupp är att identifiera de tidigaste förändringarna i hjärnans synapser (nervcellskopplingspunkter) hos individer som riskerar att utveckla AD och fastställa huruvida förändringarna kan användas för att förutsäga utvecklingen till AD. Det görs genom att rekonstruera nätverket av nervcellsanslutningar hos individer som visar tecken på aggregering av giftiga proteiner associerade med AD, men som ännu inte har några kliniska symptom.

Genom att bygga kopplingsschemat med data från magnetisk resonansavbildning (MR) och bestämma hur den giftiga proteinansamlingen skadar hjärnans kopplingar, kan de använda den informationen för att skapa en MR-sjukdomsindikator som kan förutsäga uppkomsten av AD i olika grupper av kognitivt friska individer. Eftersom MR är en icke-invasiv metod som enkelt kan användas utan att utgöra en alltför stor belastning för patienterna, kommer MR sjukdomsindikator att ge en stor klinisk fördel. De kommer även att göra denna sjukdomsindikator offentligt tillgänglig så att andra kliniker och forskare kan använda den för att diagnostisera AD i tidiga skeden.

Jenny Presto
Jenny Presto

Jenny Presto, Forskare, Karolinska Institutet

Mars 2016

Jenny Presto ingår i ett forskarlag som undersöker proteinet BRICHOS och dess förmåga att förhindra amyloidbildning.

Är det många i världen som forskar kring just det här?

Nej, det är inte så många forskarlag i världen som studerar just BRICHOS, det är framförallt vår grupp som gör det, men vi samarbetar också med andra grupper, både i Sverige och utomlands, för att söka svar på hur denna proteindel fungerar och hur vi kan använda oss av dess egenskaper för att utveckla en medicin mot alzheimer. 

BRICHOS är en del av ett större protein, och det finns många olika typer av BRICHOS-innehållande proteiner i kroppen, som är kopplade till olika sjukdomar. Många av dessa större proteiner studeras av olika forskare världen över, men det är alltså inte så många som har inriktat sig på just BRICHOS-delen och dess specifika funktion.

Kan du beskriva hur Brichos fungerar?

BRICHOS har en unik funktion, vilken är att den kan minska bildningen av amyloida plack och framförallt minska de giftiga proteinansamlingar som uppstår när plack ansamlas.

Vi vet att BRICHOS binder specifikt till ytan av de små fibriller som bygger upp amyloid. När BRICHOS binder till dessa fibriller blockeras en process på ytan som annars ger upphov till en hög andel små men giftiga proteinansamlingar. Idag tror man att det är uppkomsten av dessa små proteinansamlingar, som bildas på vägen till amyloida plack, som är de mest giftiga för nervcellerna. Eftersom BRICHOS stoppar just denna process så är BRICHOS mycket intressant att försöka utveckla för behandling av Alzheimers sjukdom.

Hur långt har ni kommit? Kan ni börja med kliniska tester inom en snar framtid?

Vi har så här långt lyckats bevisa att BRICHOS kan förhindra giftiga ansamlingar av alzheimerproteinet i en bananflugas hjärna. Att kunna visa att det fungerar i en liten hjärna är i sig är mycket lovande, men vi måste nu gå vidare och testa detta i en djurmodell som ligger närmare människan och detta har vi precis börjat med. Vi kan preliminärt idag säga att BRICHOS fungerar mot en musvariant av Alzheimers sjukdom när vi fått musens hjärna, via genteknik, att producera extra mycket BRICHOS. Nu kommer vi att studera och utveckla ett BRICHOS protein som vi kan ge till musen via blodet och som ska kunna ta sig in i hjärnan och förhindra sjukdomsförloppet. Detta kräver mycket ingående forskning och utveckling, eftersom hjärnan har en speciell barriär som inte släpper över vad som helst från blodet. Vi räknar med att detta kommer att ta flera år, men om allt går som på räls så kanske vi kan hoppas på kliniska tester inom 5-10 år.

Laurent Roybon
Laurent Roybon

Laurent Roybon, PhD, Docent, Director of Research Associate Professor Neurobiology Stem Cell Laboratory vid Lunds universitet

Berätta för oss om din forskningsmodell, den som nu gör det möjligt att studera nervceller från hippocampus.

- Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste orsaken till demens hos äldre, vilket leder till mental och kognitiv nedgång och så småningom till betydande funktionshinder. Hippocampus är ett av de första områdena som drabbas i AD-hjärnan. Eftersom det inte är möjligt att få tillgång till patientens hippocampala vävnad för att studera vilka celldysfunktioner som inträffar tidigt och hur de utvecklas under sjukdomsförloppet, är forskare tyvärr mycket begränsade vid utveckling av behandlingar. För att kringgå detta problem har vi använt så kallade inducerade pluripotenta stamceller (iPSC) för att generera hippocampal hjärnliknande vävnad. De två huvudsakliga fördelarna med patient-härledd iPSC är att cellerna kan differentieras och unga hjärnceller kan odlas under mycket lång tid. Dessa celler har den genetiska bakgrunden från patienten de är härledda ifrån, vilket gör det möjligt att studera cellulär dysfunktion i ett tidigt stadium av sjukdomen, på ett personligt sätt. Vi har använt iPSC för att studera celldysfunktioner hos patienter med typisk och atypisk AD. Hippocampala sfäroider, formationer, tillät oss att identifiera alla cellulära dysfunktioner som äger rum hos de patienterna, inklusive nya mål som kan användas för att utveckla personliga behandlingar eller återanvända befintliga. Framför allt har det varit mycket intressant att upptäcka att de hippocampala cellerna med flest celldysfunktioner genererades från iPSC från patienten med värst symtom.

"iPSC erbjuder det mest pålitliga verktyget för att studera Alzheimers sjukdom, in vitro"

Eftersom genereringen av patientspecifika hippocampalceller via iPSC kan göras i större skala erbjuder den det mest pålitliga verktyget för att studera Alzheimers sjukdom, in vitro. Metoden kan också användas för andra hjärndysfunktioner.

Hur länge har du forskat på det här området?

- Jag kom först i kontakt med iPSC och sjukdomsmodellering när jag gjorde min post-doc vid Columbia University i New York, vid The Project ALS Laboratory, 2009. Jag förstod mycket snabbt denna modells användbarhet och hur den kunde användas för att utveckla behandlingar. När jag rekryterades av det strategiska forskningsområdet MultiPark vid Lunds universitet 2012, byggde jag ett laboratorium med syftet att använda iPSC för att förstå och modellera neurodegenerativa sjukdomar, i syfte att utveckla eller hjälpa till att utveckla livskraftiga terapeutiska strategier som kan förändra hjärnsjukdomars förlopp. Idag har vårt lab den största biobanken med iPSC för hjärnsjukdomar i Sverige. Biobanken består av mer än 500 iPSC, genererade från närmare 100 patienter med diagnoserna Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom, amyotrofisk lateral skleros och Huntingtons sjukdom. Vi har utvecklat verktyg och protokoll som gör det möjligt för oss att studera mekanismen som ligger till grund för sjukdomen, i synnerhet växelverkan mellan hjärnceller, och fastställa relevanta mål för terapeutisk intervention. I studien, som leds av Dr. Pomeshchik, MD, PhD, har vi kunnat identifiera alla cellulära dysfunktioner som uppkommer tidigt vid Alzheimers sjukdom. Denna kunskap har delats öppet med samhället och bör ge möjlighet för läkemedelsindustrin att snabbt utveckla behandlingar, något vi själva inte kan göra på grund av de höga kostnaderna för detta arbete.

Vad har Alzheimerfondens stöd betytt för din forskning?

- En forskares uppdrag är att ställa frågor och testa hypoteser för att finna användbar kunskap. När det gäller hjärnsjukdomar, som är så pass komplexa som Alzheimers sjukdom, vill vi förstå vilka bakomliggande mekanismer som ligger till grund för dessa sjukdomar och mer specifikt identifiera vad som går fel och när i patientceller. Alzheimerfondens generösa forskningsbidrag har varit mycket viktiga för att vi ska kunna bedriva vår forskning. De erhållna medlen användes för att köpa reagens till projektet och för att betala ut lön till Dr. Pomeshchik, en begåvad forskare med stor kunskap inom biologi och medicin, som har lett studien sedan den började.

Tror du att stamcellsforskning kan bidra till att utveckla ett botemedel mot Alzheimers sjukdom?

- Att tala om bot kanske är lite förmätet ännu. Den kliniska verkligheten är att en behandling (till exempel gen- eller molekylbaserad terapi) inte kan ges till en person innan sjukdomssymptomen har visat sig, det vill säga efter att en läkare har diagnostiserat sjukdomen. Då är celler i hjärnan redan mycket skadade. Jag skulle hellre säga att tack vare stamcellsteknologi, som gör det möjligt för oss att modellera sjukdomar, kan vi identifiera mer robusta och exakta mål än när vi använder icke-patientbaserade modeller för utveckling av behandlingar som kan "försena eller stoppa sjukdomens utveckling". I framtiden kommer vi kanske, om lagen tillåter det, kunna behandla människor som ännu inte har utvecklat symtom, och kanske tidigt tillämpa terapeutiska ingrepp för att försena sjukdomens början eller till och med förhindra sjukdomens uppkomst. I nuläget är jag hoppfull om att användningen av patientbaserade cellulära modeller som hippocampala sfärer kan hjälpa oss i ett tidigt stadium att identifiera vad som går fel i hjärnan, det vill säga identifiera mål som kan användas för att utveckla effektiva behandlingar som kan ges till patienter så snart de har diagnostiserats.

 

Michael Schöll
Michael Schöll

Michael Schöll, Medicine doktor vid Göteborgs universitet

Unge alzheimerforskaren Michael Schöll får Drottning Silvias pris
Michael Schöll, 38 år och verksam vid Göteborgs universitet, tilldelas "Drottning Silvias pris till en ung alzheimerforskare". Priset är instiftat av Alzheimerfonden och delas ut av Drottning Silvia i Stockholm i dag, den 18 april.

Michael Schöll och hans grupp av forskare på Göteborgs universitet fokuserar på att med hjärnavbildning etablera nya, och validera existerande biomarkörer som gör det möjligt att identifiera individer som löper risk att utveckla Alzheimers sjukdom så tidigt som möjligt i sjukdomsskedet.

- Jag känner mig väldigt hedrad över att ha tilldelats detta betydelsefulla pris. Min grupp och jag studerar tidiga förändringar i hjärnan som är associerade med en senare utveckling av Alzheimers sjukdom bland annat med hjälp av en hjärnavbildande metod som heter positronemissionstomografi. Vi kommer att kombinera nya metoder som att mäta synaptisk densitet i kombination med etablerade mått på Alzheimerrelaterad patologi i den levande hjärnan i olika kohorter med varierande riskprofiler för att utveckla Alzheimers sjukdom. Priset betyder väldigt mycket, det är ett förtroendebevis från en aktiv förening som representerar dem som jag forskar för - patienterna och deras anhöriga - därför gör mig priset extra glad. Jag känner mig ödmjuk inför utmaningen men inspireras av tidigare pristagare. Flera av dessa kommer garanterat att inneha en aktiv roll i vad som kan i alla fall bli en dellösning för detta enorma samhällsproblem.

Dag Schelin
Dag Schelin

Dag Sehlin, Forskare, Uppsala universitet

Du ägnar dig åt att utveckla PET-tekniken som kan spegla sjukdomsförloppet vid Alzheimers sjukdom. Hur går det?

Det finns redan idag PET-ligander som kan avbilda de sjukliga proteinansamlingar, amyloida plack, som finns i hjärnan hos alzheimerpatienter. Problemet är att de amyloida placken bildas väldigt tidigt i sjukdomsförloppet och sedan inte ökar särskilt mycket under sjukdomens gång. Dessutom finns det patienter som utvecklar en mer diffus patologi som inte syns med dagens metoder. Vi vill utveckla PET-tekniken så att vi kan visualisera lösliga förstadier till placken, s.k. protofibriller, eftersom vi tror att de tydligare kan spegla sjukdomens grad. Vi har därför modifierat en antikropp så att den kan ta sig in i hjärnan och specifikt binda till protofibriller så att vi kan få en bild av deras utbredning och mängd i hjärnan. Studier på möss med alzheimerliknande patologi har visat att vår strategi fungerar mycket väl och vi hoppas att vi med fortsatt stöd från Alzheimerfonden och andra bidragsgivare kan utveckla tekniken så att vi inom kort kan testa den kliniskt på patienter.

Vilka är de största svårigheterna när det gäller diagnostisering av Alzheimers sjukdom?

Alzheimers sjukdom brukar upptäckas först när minnessvårigheter eller andra kognitiva problem uppstår och vid det laget har sjukdomsprocesserna i hjärnan redan pågått en lång tid. Det gör att de förändringar i proteinnivåer som kan mätas idag redan stabiliserats och inte förändras särskilt mycket under sjukdomens gång och det kan därför vara svårt att säga hur långt sjukdomen fortskridit. Vi hoppas kunna förbättra diagnostiken genom att följa sjukdomens utveckling på ett mer dynamiskt sätt.

Varför är det viktigt att hitta bra sätt att följa behandlingseffekter?

Enorma ansträngningar görs idag världen över för att hitta en behandling som ska kunna bromsa eller stoppa Alzheimers sjukdom. En särskilt lovande strategi är att med hjälp av antikroppar specifikt försöka angripa de skadliga protofibrillerna och på så sätt förhindra nervcellsdöden i hjärnan. För att utvärdera om en sådan behandling är effektiv krävs emellertid ett sätt att mäta hur mängden protofibriller i hjärnan påverkas av behandlingen och där hoppas vi kunna bidra med vår forskning.

Vad hoppas du att din forskning konkret ska leda till?

Jag hoppas naturligtvis att vår forskning i slutändan ska komma patienterna till gagn. Vi arbetar med det tydliga målet att utveckla en PET-ligand för kliniskt bruk som vi hoppas kommer att användas för diagnostik och utvärdering av framtida behandling för Alzheimers sjukdom.

Ingmar Skoog
Ingmar Skoog

Ingmar Skoog, Professor, Göteborgs universitet

Ingmar Skoog har specialiserat sig på befolkningsstudier och demenssjukdomarnas utbredning. Han har publicerat mer än 300 artiklar och hör till världens främsta forskare inom sitt område.

Professor Skoogs forskning bygger på befolkningsundersökningarna H70 i Göteborg där han skapat en unik möjlighet att studera den allra tidigaste sjukdomsprocessen vid Alzheimers sjukdom. Detta kan få betydelse för prevention, tidiga behandlingar och tidig diagnostik. Skoog och hans forskarlag studerar också om det finns tidiga tecken på att markörer för Alzheimers sjukdom påverkar andra delar av kroppen än hjärnan.

Januari 2017

Professor Ingmar Skoog får 700 000 kronor i stöd från Alzheimerfonden för sin forskning som bygger på befolkningsundersökningarna H70 i Göteborg.

"Alzheimerfondens anslag gör det möjligt för unga forskare att fördjupa sig i viktiga frågeställningar"

– Det här stora anslaget är väldigt viktigt för oss. Det kommer att ha mycket stor betydelse när det gäller att studera så kallad preklinisk Alzheimers sjukdom, det vill säga personer som har Alzheimers sjukdom enligt magnetkamera eller ryggvätskeprov men ändå inte uppvisar symtom på sjukdomen.

– Genom befolkningsundersökningarna H70 i Göteborg har vi en unik möjlighet att studera den allra tidigaste sjukdomsprocessen vid Alzheimers sjukdom, vilket kan få betydelse för prevention, tidiga behandlingar och tidig diagnostik. Vi vill också studera om det finns tidiga tecken på att markörer för Alzheimers sjukdom påverkar andra delar av kroppen än hjärnan. Anslaget kommer att användas till att ge möjlighet för unga forskande läkare att fördjupa sig i dessa frågeställningar, säger Ingmar Skoog.

Ruben Smith
Ruben Smith

Ruben Smith, Postdoc, Lunds Universitet

I dagsläget finns det ingen bromsande eller sjukdomsmodifierande behandling för Alzheimers sjukdom. För att kunna utveckla en verksam behandling och för att kunna följa en effekt av en insatt behandling, krävs en ingående kunskap om de mekanismer som orsakar sjukdomen.

Inom ramen för BioFINDER2-studien tittar forskargruppen på förlust av synapser (kontaktpunkterna mellan nervcellerna) i hjärnan vid demenssjukdomar med en helt ny hjärnavbildningssubstans, PET-liganden 11C-UCB-J. BioFINDER2-studien inkluderar friska studiedeltagare, patienter med mild kognitiv svikt och patienter med demenssjukdomar. I en mindre kohort av dem kommer synapstätheten, glukosmetabolismen, nivåerna av dopaminproducerande celler (vid Parkinsons sjukdom (PD) och demens med Lewykroppar (DLB)), utbredningen av tau-patologi samt på kortikal atrofi (celldöd) mätt med magnetkamera, studeras och korreleras mot kognitiva testresultat och nivåerna av synapsskademarkörer i likvorvätska.

Målet med undersökningarna är att identifiera tidssambanden mellan de patologier som orsakar AD/PD/DLB. Målet är även att avgöra om de kognitiva symptom som uppstår vid mild kognitiv svikt och demens, initialt sker på grund av potentiellt reversibla processer, som synapsförlust eller tau-patologi, utan samtidig generell hjärnatrofi som tyder på mer omfattande cellförlust och en mer irreversibel skada. Om det visar sig att PET-analyserna avspeglar en tidig förlust av synapser vid neurodegenerativa sjukdomar, har metoden en potential att kunna användas för att mäta effekt av behandling i framtida behandlingsstudier.

Alina Solomon
Alina Solomon

Alina Solomon, Docent i neuroepidemiologi, Karolinska Institutet

Alina Solomon fokus ligger på vaskulära och livsstilsrelaterade riskfaktorer och prevention av demens och Alzheimers sjukdom. Hon är verksam både i Sverige och Finland och har bland annat varit vetenskaplig koordinator i FINGER-studien som är en stor interventionsstudie.

– Projektet kommer att leda till evidensbaserade verktyg som kan underlätta användning av demensförebyggande strategier i praktiken. Sådana strategier kommer att kunna anpassas enligt varje persons riskprofil och behov.

2017 fick Alina Solomon 1,1 miljoner kronor i forskningsanslag av Alzheimerfonden. Hon är positiv inför framtiden bland annat på grund av ett ökat globalt tänk och tätare internationella samarbeten mellan forskare.

– Det är naturligtvis en stor ära och glädje att få detta stöd från Alzheimerfonden. Det betyder mycket för vår forskning kring demensförebyggande interventioner. 

Stina Syvänen
Stina Syvänen

Stina Syvänen, Docent, Uppsala universitet

Stina Syvänen är en ung lovande forskare som Alzheimerfonden stöttar. I maj 2017 fick hon ta emot "Drottning Silvias pris till en ung alzheimerforskare".

Liselotte Jansson, Stina Syvänen och Drottning Silvia
Liselotte Jansson, Stina Syvänen och Drottning Silvia

Prisutdelning på Kungliga Slottet. Foto: Yanan Li/Svenskt Demenscentrum

Stina, varför valde du att börja forska om Alzheimers sjukdom?

Jag har alltid varit fascinerad av hjärnan och hur den fungerar både vid hälsa och sjukdom. Alzheimers sjukdom är en av de vanligaste sjukdomarna som drabbar hjärnan och det är svårt att studera orsakerna och sjukdomsförloppet eftersom hjärnans funktioner är så komplexa och för att det är svårt att ta prover från ett så essentiellt och centralt organ som hjärnan. Jag vill förstå mekanismerna bakom Alzheimers sjukdom och på så sätt kunna bidra med ny information som kan leda till nya läkemedel. Idag saknar vi bra läkemedel för många av de sjukdomar som drabbar hjärnan och jag tror att mycket av forskningen om Alzheimers sjukdom kommer att vara till nytta även för forskning kring andra sjukdomar som drabbar hjärnan.

Vad är målet med din forskning?

Målet med min forskning är att utveckla patientvänliga metoder för att kunna ställa diagnos och bestämma hur långt gången sjukdomsprocessen är för att kunna utvärdera nya läkemedel. Dagens diagnosmetoder är rätt så bra på att fastslå om en person har Alzheimers sjukdom eller inte, men kan inte avgöra hur långt sjukdomen har fortskridit. Dessutom finns det flera nya behandlingar i kliniska prövningar idag, men det är mycket svårt att döma om de fungerar eftersom vi saknar verktyg för att kunna följa sjukdomsförloppet. Ofta blir studierna långa och svårtolkade då de utvärderas med kognitiva tester som kanske inte kan fånga upp små förbättringar eller då sjukdomsprocessen kanske fortskrider men går långsammare efter medicinering. För att mer effektivt kunna utveckla nya behandlingar är det därför viktigt att utveckla nya diagnosmetoder parallellt med nya läkemedel.

Du jobbar med PET-tekniken. Kan du förklara vad det är?

PET är en medicinsk avbildningsteknik som ger bilder av hur hjärnan fungerar och vilka proteiner den innehåller. Det är en bra metod för patienterna då man inte behöver ta några biologiska prover vilket kan vara både obehagligt och svårt, speciellt då sjukdomen är lokaliserad till hjärnan. Under en PET-undersökning ligger patienten i en PET-kamera. Vid start eller precis innan starten av PET-undersökningen får patienten en injektion av en PET-ligand. PET-liganden är en radioaktiv markör som ofta liknar en läkemedelsmolekyl. Vid Alzheimers sjukdom kan man använda PET-ligander som binder till beta-amyloid, d.v.s. det protein som är huvudkomponenten i de plack som är typiska vid Alzheimers sjukdom. Under själva undersökningen mäts radioaktiviteten som kommer från PET-liganden. Om patienten har mycket plack i hjärnan så ansamlas också en stor koncentration av radioligand i hjärnan och PET-kameran mäter då en kraftig signal som i sin tur är grunden för PET-bilden av hjärnan. PET är en mycket känslig metod och mängden radioaktivitet är liten och inte skadlig för den som blir undersökt.

 

Pressmeddelande 18 maj 2017

Drottning Silvias pris går till unga alzheimerforskaren Stina SyvänenStina

Syvänen, 39 år och verksam vid Uppsala universitet, tilldelas ”Drottning Silvias pris till en ung alzheimerforskare”. Priset är instiftat av Alzheimerfonden och delas ut av Drottning Silvia i Stockholm idag.

Priset får Stina Syvänen för sitt pionjärarbete som rör förbättrade metoder att avbilda de amyloidklumpar i hjärnan som är typiska vid Alzheimers sjukdom. Hennes forskning handlar om hur man kan förbättra upptaget i hjärnan av antikroppar riktade mot amyloid. Detta kan ha betydelse även för utvecklingen av effektiva läkemedel.

– Jag känner mig mycket hedrad över priset. Vi har under de senaste åren målmedvetet jobbat med nya bispecifika antikroppsformat som är designade för att ta sig in till hjärnan snabbt och i stora mängder. Det är just i hjärnan de behöver vara för att göra nytta. Priset är en bekräftelse på att vårt arbete anses viktigt och är en uppmuntran till att fortsätta vår strävan efter att kunna använda de nya antikropparna kliniskt, så att patienter kan få bättre diagnostik och förhoppningsvis även bättre behandling i framtiden, säger Stina Syvänen.

Om priset

”Drottning Silvias pris till en ung alzheimerforskare” instiftades 2014 av Alzheimerfonden med anledning av Drottningens 70-årsdag. Priset går varje år till en lovande forskare inom demensområdet som är under 40 år och som ännu inte meriterat sig till en tjänst som lektor eller professor. Prissumman uppgår till 125 000 kronor.

Tid och plats för prisutdelningen

Stina Syvänen tar emot priset av Drottning Silvia klockan 11.40 den 18 maj 2017 på Kungliga Slottet i samband med den internationella konferensen Dementia Forum X.

Lars Stjernberg
Lars Stjernberg

Lars Tjernberg, Docent, Karolinska Institutet

Vilken inriktning har din forskning?

– Mitt slutliga mål är att hitta ett botemedel mot Alzheimers sjukdom. Min forskning fokuserar på Aβ, en liten bit av ett protein, som klumpar ihop sig till giftiga aggregat i hjärnan. Tanken är att vi skall förstå vilka faktorer som påverkar produktionen av Aβ, och hur aggregeringen går till, och därigenom hitta måltavlor för behandling.

"Utan Alzheimerfondens stöd skulle jag inte kunna bedriva forskning på den nivå jag gör."

Vilken är din senaste upptäckt?

– Vi har funnit ett antal proteiner som påverkar produktionen av Aβ i hjärnan, studerat dessa och valt ut dem som har störst påverkan på Aβ i nervceller. För att studera hur Aβ aggregerar har jag tillsammans med medarbetare på Kungliga Tekniska Högskolan utvecklat en ny metod. Den nya metoden gör det möjligt att studera förloppet på ett högkänsligt och exakt sätt, något som tidigare inte varit möjligt.

Vad är nästa steg?

– Nästa steg blir att ta reda på hur, och exakt var i nervcellen, ”våra” proteiner påverkar Aβ-produktionen. När vi har den kunskapen kan vi börja leta efter molekyler som påverkar proteinerna och minskar Aβ-produktionen.  Den nya metoden kommer vi att använda för att bättre förstå hur det går till när Aβ klumpar ihop sig, och hitta molekyler som förhindrar att giftiga aggregat bildas. De molekyler som har bäst effekt kan sedan förfinas och utvecklas till läkemedel.

Vad betyder det anslag du fått från Alzheimerfonden?

– Anslaget jag fått från Alzheimerfonden är oerhört viktigt för mig. Utan detta skulle jag inte kunna bedriva forskning på den nivå jag gör. Svenska staten satsar förvånansvärt lite på forskning om Alzheimers sjukdom, och Alzheimerfonden har i många fall en avgörande betydelse för vilken forskning jag och mina kollegor kan bedriva.

När tror du att vi kan få se ett botemedel respektive en bromsmedicin på marknaden?

– Det är svårt att ens gissa hur lång tid det tar innan vi har ett botemedel. Det har genomförts massor av kliniska prövningar av läkemedelskandidater som på laboratoriestadiet och i försöksdjur verkade lovande. Dessvärre har ingen av dessa prövningar varit framgångsrik.  Erfarenheterna från dessa är ändå till hjälp för att designa bättre prövningar i framtiden. Bland annat tycks det vara viktigt att starta behandlingen så tidigt som möjlig. Jag tror att det är svårt att bota Alzheimers sjukdom när den brutit ut, men att det inom tio år kommer att finnas läkemedel som förebygger sjukdomen om de sätts in på ett väldigt tidigt stadium.

30 januari 2014

Eric Westman
Eric Westman

Eric Westman, Universitetslektor, Karolinska Institutet

En av anledningarna till att det är så svårt att ta fram nya läkemedel är heterogeniteten inom Alzheimers sjukdom. Ett annat problem är det stora överlappet mellan AD och andra neurodegenerativa sjukdomar som komplicerar detta ytterligare. Vikten av att öka förståelsen för de bakomliggande mekanismerna som orsakar de olika sjukdomarna är av stor vikt, så att vi kan rekrytera mer homogena populationer för kliniska prövningar och på så sätt vi ökar chansen att upptäcka nya botemedel.

Målet med Eric Westmans studie är att få en bättre förståelse för heterogeniteten och komplexiteten av de olika neurodegenerativa sjukdomarna med hjälp av olika avancerade hjärnavbildningstekniker, såsom magnetresonanstomografi och positronemissionstomografi. Med hjälp av de teknikerna kan vi mäta både strukturella och funktionella förändringar i hjärnan.

Genom att kombinera de senaste metoderna för hjärnavbildning och avancerade statiska metoder som t.ex. multivariat analys, kluster analys. maskininlärning och nätverksanlays, hoppas forskargruppen kunna definiera subtyper, upptäcka sjukdomsmönster, ställa en tidig och säker diagnos och sist, men inte minst, förstå hur en frisk/sjuk hjärna fungerar. Det leder till att patienterna kan få ett mer skräddarsytt stöd från samhället, vilket innebär mindre lidande för patienter och deras anhöriga. De hoppas även underlätta framtagandet av nya läkemedel, samt att finna nya metoder för behandling vilket vi idag är i stort behov av.

 

Henrik Zetterberg
Henrik Zetterberg

Henrik Zetterberg, Ordförande i Alzheimerfondens vetenskapliga råd

Henrik Zetterberg är ordförande för Alzheimerfondens vetenskapliga råd och den som tillsammans med övriga medlemmar i rådet föreslår vilka forskare Alzheimerfonden bör stötta.

Vilken inriktning har forskningen kring nya läkemedel idag? 

Forskningen är fortfarande i mångt och mycket inriktad på att ta fram läkemedel som påverkar det protein som bygger upp de senila placken, beta-amyloid, vid Alzheimers sjukdom. Det har gått sådär, men jag anser att det är viktigt att hålla fast vid detta forskningsspår lite till och fortsätta att försöka påverka beta-amyloiden med högre doser och ännu tidigare i sjukdomsförloppet.

Kritiska forskarkollegor tycker att de negativa resultaten från långt gångna kliniska prövningar, där patienterna inte har blivit bättre av läkemedelskandidater riktade mot beta-amyloid, borde göra att man överger hypotesen om beta-amyloidens roll i sjukdomsprocessen, men jag tycker inte att hypotesen är färdigtestad ännu.

För patienternas skull är det dock viktigt att inte satsa allt på ett kort. En del forskargrupper försöker nu att angripa det protein som bygger upp neurofibriller (små trådar i nervcellerna) vid Alzheimers sjukdom. En annan möjlig behandlingsmetod skulle vara att stävja överaktiviteten hos hjärnans städarceller (mikroglia). Dessa verkar överreagera på placken vid Alzheimers sjukdom och därmed skada omkringliggande vävnad. Dessa projekt hoppas jag mycket på.

Hur der det internationella forskningsläget ut?

Det ser bra ut. Antalet forskargrupper som arbetar med Alzheimers sjukdom ökar stadigt, men vi är fortfarande förhållandevis få om man jämför med andra forskningsfält och hur många som drabbas av sjukdomen. Vi måste få in fler unga stjärnskott och stimulera forskartalanger att gå in i detta fält.

Ser du ljust på framtiden inom alzheimerforskningen?

Ja! Vi har bra biomarkörer för att studera sjukdomsprocessen över tid hos levande människor och ett stort antal möjliga behandlingar som därmed snabbt kan utvärderas hos patienter i kliniska prövningar. Jag tror att vi snart har ett eller ett par stabila genombrott i fältet, kanske redan inom ett par år. En stor fråga blir då hur dagens sjukvårdssystem skall hantera detta praktiskt och jag tror att det är viktigt att fundera på det redan nu.

Foto: Johan Wingborg

Anna Cristina Åberg
Anna Cristina Åberg

Anna Cristina Åberg, Forskare, Uppsala universitet

April 2016

Du arbetar med att utveckla gångtest för att tidigt upptäcka demens. Hur kan gången avslöja det?

Våra och andras tidigare studier har visat att förändringar i gångmönstret förekommer tidigt vid utveckling av demenssjukdom och att gångförändringarna visas tydligare om man kombinerar gången med en samtidig kognitiv uppgift. Detta tyder på ett samband mellan kognitiv och motorisk funktion, vilket har tolkats som att kontrollen av dessa funktioner utgår från och belastar överlappande nätverk i hjärnan. Det skulle i sin tur kunna betyda att ett test där man kombinerar en gånguppgift med en kognitiv uppgift kan vara användbar för att upptäcka kognitiv funktionsnedsättning. Därför vill vi undersöka hur tillförlitliga sådana test kan vara för att tidigt upptäcka utveckling av demens.

Vad är fördelen jämfört med minnestester?

Fördelarna är att testet går snabbt och enkelt att genomföra, att genomförandet påverkas lite av skillnader i utbildningsnivå samt att det av många testpersoner upplevs som positivt och relevant, då gånguppgiften är något de flesta av oss känner igen från vardaglivet. 

Hur skulle gångtestet kunna användas i vården?

Om resultaten visar att testet är tillförlitligt skulle det kunna användas brett av olika vårdyrkesgrupper och i olika vårdsammanhang t.ex. inom primärvården och i den kommunala äldrevården och -omsorgen, för att tidigare fånga upp risk för demensutveckling. Vi hoppas också att testet kan bli användbart i minnesutredning för att i kombination med andra test tidigare påvisa demensutveckling.

Hur ser tidsperspektivet i ditt projekt ut? I vilket skede är du just nu?

Det kommer att ta några år till innan vi har några säkrare resultat. Nu har vi påbörjat den första testningen med patienter som kommer till specialistmottagning för minnesutredning. Drygt hälften av planerade ca 300 personer är inkluderade. Vi planerar också en uppföljande undersökning för samma personer efter ca 1,5 år. Sedan kommer vi att följa upp resultaten i patientjournalen och kontrollera vilka som får eller inte får en diagnostiserad kognitiv funktionsnedsättning och/eller demenssjukdom.